摘要：免疫檢查點(diǎn)抑制劑重塑癌癥治療格局，卻難以讓多數(shù)患者獲得長(zhǎng)期獲益。癌癥疫苗的核心目標(biāo)是擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞，過(guò)往因T細(xì)胞耐受、免疫激活不足等問(wèn)題臨床效果不佳。近年新抗原疫苗聯(lián)合免疫治療，在早期腫瘤、微小殘留病灶（MRD）中展現(xiàn)明確獲益。本文結(jié)合最新臨床與基礎(chǔ)研究，拆解疫苗設(shè)計(jì)、抗原篩選、遞送平臺(tái)及臨床應(yīng)用邏輯，梳理下一代癌癥疫苗的研發(fā)方向。

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一、癌癥疫苗，為何沉寂多年終迎轉(zhuǎn)機(jī)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑只能修復(fù)現(xiàn)有T細(xì)胞功能，無(wú)法擴(kuò)增新的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。傳統(tǒng)癌癥疫苗選用腫瘤相關(guān)抗原，易引發(fā)免疫耐受，臨床效果始終平平。

新抗原、強(qiáng)效佐劑與個(gè)性化遞送平臺(tái)的出現(xiàn)，徹底改變這一局面。臨床級(jí)個(gè)性化疫苗可在2個(gè)月內(nèi)完成制備，讓精準(zhǔn)抗癌免疫成為可能。我更愿意相信，是技術(shù)迭代讓疫苗走出了數(shù)十年的困境。

圖1 癌癥疫苗核心設(shè)計(jì)要素

二、臨床戰(zhàn)場(chǎng)：從晚期潰敗到早期突圍

過(guò)往癌癥疫苗多在晚期轉(zhuǎn)移癌中測(cè)試，腫瘤微環(huán)境的高度免疫抑制、巨大腫瘤負(fù)荷，直接抹除疫苗誘導(dǎo)的免疫效果。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的早期試驗(yàn)，也未展現(xiàn)預(yù)期協(xié)同作用。

微小殘留病灶（MRD）成為疫苗的最佳應(yīng)用場(chǎng)景，ctDNA可精準(zhǔn)識(shí)別這類患者。胰腺癌、結(jié)直腸癌的早期臨床顯示，疫苗能誘導(dǎo)強(qiáng)效T細(xì)胞應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)超18個(gè)月的持續(xù)緩解。

表1 2020-2025年核心癌癥疫苗臨床試驗(yàn)

三、輔助/新輔助：疫苗的最佳落地場(chǎng)景

切除術(shù)后的輔助治療階段，腫瘤負(fù)荷極低，疫苗能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。黑色素瘤的KEYNOTE-942研究顯示，個(gè)性化mRNA新抗原疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗，無(wú)復(fù)發(fā)生存顯著優(yōu)于單藥免疫治療。

新輔助治療中，疫苗可提前激活T細(xì)胞，但術(shù)后免疫抑制會(huì)削弱效果。坦白講，我更看好輔助階段的應(yīng)用，尤其是未達(dá)到病理完全緩解的患者，疫苗能補(bǔ)上治療短板。

表2 正在開(kāi)展的癌癥疫苗臨床試驗(yàn)

四、疫苗效力：別只看峰值，更要看持久度

學(xué)界曾用T細(xì)胞峰值（Cmax）評(píng)判疫苗效果，這一指標(biāo)并不能反映免疫的持久性。曲線下面積（AUC）能更真實(shí)體現(xiàn)T細(xì)胞長(zhǎng)期存續(xù)能力，直接關(guān)聯(lián)無(wú)復(fù)發(fā)生存。

疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞，能否進(jìn)入腫瘤、在微環(huán)境中保持活性，才是關(guān)鍵。外周血T細(xì)胞的表觀遺傳特征，可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，彌補(bǔ)輔助治療無(wú)法活檢的缺陷。

圖2 疫苗效力評(píng)估核心指標(biāo)

五、抗原選擇：新抗原才是真正的“抗癌密碼”

腫瘤特異性抗原（新抗原）源自腫瘤體細(xì)胞突變，無(wú)中樞免疫耐受，免疫原性遠(yuǎn)高于腫瘤相關(guān)抗原。長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序與算法優(yōu)化，能挖掘更多來(lái)自結(jié)構(gòu)變異、可變剪接的新抗原。

非經(jīng)典蛋白質(zhì)組帶來(lái)全新抗原來(lái)源，低突變負(fù)荷腫瘤也能找到有效靶點(diǎn)。多抗原靶向能降低腫瘤逃逸風(fēng)險(xiǎn)，不必糾結(jié)精準(zhǔn)數(shù)量，覆蓋驅(qū)動(dòng)突變更具臨床價(jià)值。

六、遞送與激活：讓DC細(xì)胞“超活化”才是關(guān)鍵

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是疫苗激活免疫的核心，傳統(tǒng)佐劑僅能激活部分DC功能，無(wú)法誘導(dǎo)長(zhǎng)效記憶T細(xì)胞。

同時(shí)激活模式識(shí)別受體與氧化脂質(zhì)信號(hào)，能讓DC進(jìn)入超活化狀態(tài)，強(qiáng)效分泌IL-1β、提升淋巴結(jié)遷移能力。這一設(shè)計(jì)，能讓疫苗復(fù)刻病毒感染式的強(qiáng)效免疫應(yīng)答。

圖3 DC超活化的核心機(jī)制

七、遞送平臺(tái)：從原位到合成，各有優(yōu)劣

原位疫苗直接激活腫瘤局部免疫，安全性高但難以觸發(fā)全身應(yīng)答。合成疫苗中，mRNA脂質(zhì)納米平臺(tái)憑借快速制備優(yōu)勢(shì)，成為個(gè)性化疫苗的主流選擇。

半合成平臺(tái)、人工載體細(xì)胞能模擬免疫原性細(xì)胞死亡，兼顧抗原廣度與免疫激活效果。全腫瘤細(xì)胞疫苗覆蓋全部抗原，卻受限于自體細(xì)胞獲取的難度。

圖4 癌癥疫苗遞送平臺(tái)對(duì)比

八、未來(lái)方向：精準(zhǔn)組合，攻克實(shí)體瘤最后壁壘

癌癥疫苗與CAR-T、TIL等細(xì)胞治療聯(lián)合，能延長(zhǎng)治療細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間，提升實(shí)體瘤療效。

下一代疫苗會(huì)聚焦DC超活化佐劑、雙靶點(diǎn)新抗原設(shè)計(jì)，同時(shí)嚴(yán)格限定在早期、MRD場(chǎng)景應(yīng)用。我更愿意相信，當(dāng)疫苗找準(zhǔn)應(yīng)用場(chǎng)景、優(yōu)化設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，就能成為實(shí)體瘤精準(zhǔn)治療的核心武器。

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