肝癌的早期發(fā)現(xiàn)與干預是提升患者生存率的關鍵，但其從癌前病變向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的具體過程，一直是困擾科學界的“黑箱”。由于難以獲取具有直接演化關系的癌前與癌變組織樣本，過往研究多基于無直接關聯(lián)的樣本進行推斷，無法精準描繪這一關鍵轉(zhuǎn)變的分子全貌。特別是肝細胞癌，其通常發(fā)生于肝硬化背景下的不典型增生結(jié)節(jié)中，但僅有部分結(jié)節(jié)會最終惡變，這為研究帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，揭示驅(qū)動癌前結(jié)節(jié)向早期肝癌轉(zhuǎn)化的確切分子事件，對于開發(fā)新型早期診斷標志物和干預策略至關重要。

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心惠利健、中國科學院營養(yǎng)與健康研究所李虹、復旦大學紀元共同通訊在于《Cancer Cell》的一項研究為我們揭開了這一過程的神秘面紗。該研究由中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所惠利健團隊、復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科紀元團隊以及海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院病理科董輝團隊等多家機構合作完成，題為《肝細胞癌早期惡性轉(zhuǎn)化的分子機制研究》。研究團隊利用極為罕見的“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”臨床樣本，系統(tǒng)描繪了從癌前病變到極早期肝癌的基因組與免疫微環(huán)境演化圖譜。

研究團隊首先篩選了17例含有不典型增生結(jié)節(jié)及其內(nèi)部極早期肝癌的“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”樣本。通過全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序，他們發(fā)現(xiàn)，高達82%的癌前結(jié)節(jié)已存在TERT基因的改變，但其對端粒長度的延長作用有限，提示TERT改變可能為癌前結(jié)節(jié)提供了“致癌許可”，而非直接驅(qū)動惡變的關鍵推手。與之相對，拷貝數(shù)變異的積累而非單核苷酸變異，與惡變過程顯著相關。極早期肝癌中，染色體臂水平的拷貝數(shù)變異頻率和數(shù)量均顯著高于其配對的癌前結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)了包括1號染色體短臂在內(nèi)的新發(fā)缺失區(qū)域。

在對關鍵癌癥功能基因的整合分析中，研究團隊構建了從癌前結(jié)節(jié)到極早期肝癌的遺傳變異圖譜。結(jié)果顯示，盡管部分基因如TP53和CTNNB1的突變頻率在癌變后有所上升，但超過三分之一的極早期肝癌并未在37個關鍵基因中獲取新的突變。這進一步強調(diào)了拷貝數(shù)變異在推動癌變中的核心作用。值得注意的是，通過體外類器官模型，研究團隊驗證了拷貝數(shù)變異區(qū)域中兩個候選基因——ECHS1和FGA——的功能。實驗表明，下調(diào)這兩個基因的表達，能夠顯著促進肝細胞類器官的過度增殖，為它們的腫瘤抑制功能提供了直接證據(jù)。

研究進一步揭示了免疫微環(huán)境的動態(tài)演變。出乎意料的是，與通常認為肝癌發(fā)生于炎癥環(huán)境的觀點不同，癌前結(jié)節(jié)呈現(xiàn)一種“免疫荒漠”表型，其免疫細胞浸潤水平顯著低于癌旁組織。然而，在約43%的極早期肝癌中，卻出現(xiàn)了炎癥性表型，伴隨著T細胞等免疫細胞的浸潤。但這些“炎癥型”早期肝癌同時表現(xiàn)出了免疫逃逸特征，如調(diào)節(jié)性T細胞和耗竭T細胞信號增強。通過空間轉(zhuǎn)錄組技術，研究團隊直觀地觀察到，在癌變區(qū)域，免疫細胞與腫瘤細胞之間存在復雜的相互作用網(wǎng)絡，包括CD8+ T細胞與腫瘤相關巨噬細胞的交流，以及癌相關成纖維細胞對T細胞的空間限制。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊總結(jié)出兩種早期肝癌的演化路徑：一種以拷貝數(shù)變異驅(qū)動為主，腫瘤細胞呈現(xiàn)高染色體不穩(wěn)定性，免疫浸潤水平低；另一種則伴隨免疫微環(huán)境的激活與逃逸，腫瘤細胞拷貝數(shù)變異負擔相對較低，但已建立起免疫抑制網(wǎng)絡。在部分病例中，同一個體甚至出現(xiàn)了由同一癌前結(jié)節(jié)分別通過這兩種不同路徑演化為多個獨立早期肝癌的現(xiàn)象。這些發(fā)現(xiàn)不僅重塑了我們對肝癌早期發(fā)生機制的理解，也為基于免疫療法的早期干預策略提供了潛在的理論依據(jù)。

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