新一代HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）的全球I期臨床研究HORIZON-X（SHR-A1811-I-101），是探索其臨床價(jià)值的關(guān)鍵首次人體試驗(yàn)，也是瑞康曲妥珠單抗在乳腺癌領(lǐng)域臨床布局的重要起點(diǎn)。研究成果自2023年AACR大會(huì)首次披露后，備受?chē)?guó)際腫瘤學(xué)界關(guān)注，后以Mini Oral形式亮相ESMO大會(huì)，相關(guān)成果更成功登頂Journal of Clinical Oncology，為HER2靶向治療帶來(lái)極具價(jià)值的臨床新證據(jù)[1]。

近期，該研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊，進(jìn)一步印證了瑞康曲妥珠單抗在HER2表達(dá)乳腺癌治療中獨(dú)特的臨床價(jià)值與應(yīng)用潛力。其憑借良好的安全性、優(yōu)異療效，以及對(duì)HER2低表達(dá)、超低/零表達(dá)、肝/腦轉(zhuǎn)移等難治亞組的良好獲益，為HER2靶向治療的拓展提供了高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]�？上驳氖�，瑞康曲妥珠單抗已于2026年3月20日正式獲批首個(gè)乳腺癌領(lǐng)域的適應(yīng)證，適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者，為此類(lèi)患者帶來(lái)了全新的治療選擇，有望重塑該領(lǐng)域的臨床治療格局。

HER2陽(yáng)性乳腺癌治療仍存痛點(diǎn)

新一代ADC亟待破局

HER2作為乳腺癌治療的核心靶點(diǎn)之一，其靶向治療歷經(jīng)單克隆抗體到ADC等階段，極大改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存預(yù)后。但晚期經(jīng)多線治療人群仍存在諸多未被滿足的臨床需求。

已上市HER2靶向ADC雖提升了療效，但間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生率較高，重度病例甚至危及生命，成為臨床用藥的重要顧慮[3,4]。晚期患者經(jīng)多線治療后易出現(xiàn)耐藥性，傳統(tǒng)治療方案的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）大幅縮短，難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存獲益。此外，肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是臨床治療的難點(diǎn)，現(xiàn)有藥物對(duì)這類(lèi)難治性轉(zhuǎn)移灶的殺傷效果有限，患者預(yù)后極差。而HER2低表達(dá)/零表達(dá)乳腺癌人群長(zhǎng)期被排除在傳統(tǒng)HER2靶向治療的獲益范圍外，缺乏針對(duì)性的有效治療手段，臨床未被滿足的需求顯著。

在此背景下，瑞康曲妥珠單抗應(yīng)運(yùn)而生。該藥物由曲妥珠單抗通過(guò)可裂解連接子，偶聯(lián)新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SHR169265構(gòu)成，臨床前研究顯示其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)顯著：載荷膜通透性更強(qiáng)、細(xì)胞殺傷效力更優(yōu)，藥物抗體比≈6:1、血漿穩(wěn)定性好，載荷釋放率低于1%，從機(jī)制上兼顧了強(qiáng)效抗腫瘤活性與低脫靶毒性，為解決現(xiàn)有治療的痛點(diǎn)提供了可能[2]。全球多中心I期研究HORIZON-X的開(kāi)展，成為其臨床開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵起點(diǎn)。

HORIZON-X研究更新

夯實(shí)乳腺癌療效與安全證據(jù)

HORIZON-X（SHR-A1811-I-101）是一項(xiàng)全球、多中心、首次人體I期臨床試驗(yàn)，分為劑量遞增、藥代動(dòng)力學(xué)擴(kuò)展和適應(yīng)證擴(kuò)展三部分。

圖1.HORIZON-X研究設(shè)計(jì)[2]

圖2.HORIZON-X研究入組情況[2]

2020年9月7日至2024年6月4日，共入組588例患者，其中乳腺癌患者246例（HER2陽(yáng)性136例、HER2低表達(dá)110例）為核心人群，均為經(jīng)多線治療的難治性患者：HER2陽(yáng)性乳腺癌患者既往中位治療線數(shù)達(dá)4線（范圍：2~6線），HER2低表達(dá)乳腺癌患者為3線（范圍：2~5線）[2]。在HER2陽(yáng)性乳腺癌隊(duì)列中，99.3%、43.4%和14.7%的患者分別接受過(guò)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療；HER2低表達(dá)乳腺癌隊(duì)列該比例分別為13.6%、5.5%和2.7%[2]。

本次公布截至2025年3月12日的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，乳腺癌人群隨訪時(shí)間顯著延長(zhǎng)（HER2陽(yáng)性乳腺癌中位隨訪17.1個(gè)月，HER2低表達(dá)乳腺癌10.6個(gè)月），核心療效指標(biāo)進(jìn)一步成熟，安全性數(shù)據(jù)更全面，無(wú)新的安全信號(hào)出現(xiàn)，為臨床應(yīng)用提供了更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)支撐。

后線斬獲25個(gè)月mPFS

HER2陽(yáng)性乳腺癌獲益突出

136例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS達(dá)25.0個(gè)月（95% CI 17.2~33.6），ORR高達(dá)78.7%（95% CI 70.8~85.2），中位DoR達(dá)25.1個(gè)月（95% CI 16.8~37.5）[2]，證實(shí)瑞康曲妥珠單抗即使在后線治療中，仍能帶來(lái)持久的腫瘤緩解和長(zhǎng)期生存獲益。同時(shí)，該亞組患者的中位藥物暴露持續(xù)時(shí)間達(dá)13.9個(gè)月[2]，充足的藥物暴露為療效的持久性奠定了基礎(chǔ)，也體現(xiàn)了患者良好的耐受性。

圖3.HER2陽(yáng)性乳腺癌患者療效結(jié)果[2]

安全性優(yōu)異

ILD發(fā)生率低且穩(wěn)定

本次隨訪進(jìn)一步證實(shí)了瑞康曲妥珠單抗安全性良好，其安全性特征與前期報(bào)告高度一致，無(wú)新的安全信號(hào)出現(xiàn)，整體毒性可控可管理，核心安全優(yōu)勢(shì)突出。

研究全人群任意等級(jí)ILD發(fā)生率僅2.5%，其中7例為1~2級(jí)低級(jí)別，且經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后ILD發(fā)生率仍穩(wěn)定在2%左右[2]，成為瑞康曲妥珠單抗最核心的安全亮點(diǎn)。同時(shí)，研究中僅8.6%的患者因治療相關(guān)不良事件停藥，經(jīng)劑量調(diào)整后大部分患者可繼續(xù)治療，保障患者的治療依從性。其治療相關(guān)不良事件以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等常見(jiàn)血液學(xué)毒性為主，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解；所有患者均未檢測(cè)到治療誘導(dǎo)的抗藥抗體，排除了免疫原性相關(guān)的療效降低或不良事件風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保障了用藥安全有效[2]。

低表達(dá)人群持續(xù)獲益

超低/零表達(dá)實(shí)現(xiàn)靶向治療突破

瑞康曲妥珠單抗打破了傳統(tǒng)HER2靶向治療的人群限制，在HER2低表達(dá)乳腺癌中同樣表現(xiàn)優(yōu)異。110例HER2低表達(dá)乳腺癌患者經(jīng)瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS為11.0個(gè)月（95% CI 8.2~13.8），ORR為61.8%（95% CI 52.1~70.9），中位DoR為12.4個(gè)月（95% CI 8.1~22.1），中位藥物暴露持續(xù)時(shí)間8.3個(gè)月[2]，為該人群提供了全新的靶向治療選擇。

圖4.HER2低表達(dá)乳腺癌亞組療效結(jié)果[2]

中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的205例乳腺癌患者中，54例HER2超低或零表達(dá)人群（含傳統(tǒng)HER2靶向治療排除的IHC 0患者）經(jīng)治療后，中位PFS仍達(dá)9.8個(gè)月（95% CI 7.2~13.8），ORR達(dá)59.3%[2]。其核心機(jī)制源于瑞康曲妥珠單抗的強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)：膜通透性優(yōu)異的載荷可擴(kuò)散至相鄰HER2低表達(dá)/零表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，讓更多乳腺癌患者能從HER2靶向治療中獲益。

肝、腦轉(zhuǎn)移亞組療效亮眼

破解臨床難治難題

肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌治療的兩大難點(diǎn)，而瑞康曲妥珠單抗在這兩個(gè)高危亞組中均展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。HER2陽(yáng)性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中位PFS達(dá)27.8個(gè)月（95% CI 11.0~38.7），HER2低表達(dá)患者為10.9個(gè)月（95% CI 7.8~13.6）[2]，與整體乳腺癌人群療效一致，證實(shí)瑞康曲妥珠單抗對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶的強(qiáng)效、持久殺傷作用；HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS為14.1個(gè)月，HER2低表達(dá)患者為8.5個(gè)月[2]，打破了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的療效瓶頸，有望改變?cè)撊巳旱呐R床治療格局。

圖5.乳腺癌肝轉(zhuǎn)移亞組療效結(jié)果[2]

立足臨床需求，全方位布局

瑞康曲妥珠單抗開(kāi)啟HER2靶向治療新征程

HORIZON-X研究作為瑞康曲妥珠單抗全球首次人體I期臨床研究，本次更新的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，多維度驗(yàn)證了其在乳腺癌領(lǐng)域的臨床價(jià)值：不僅實(shí)現(xiàn)經(jīng)多線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效突破，更有望解決肝/腦轉(zhuǎn)移、ILD高發(fā)生率等臨床痛點(diǎn)，也為低表達(dá)/零表達(dá)人群提供更多臨床依據(jù)，為其臨床研究拓展和適應(yīng)證獲批奠定了堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)。

以HORIZON-X研究為起點(diǎn)，瑞康曲妥珠單抗已在乳腺癌領(lǐng)域開(kāi)啟了全方位布局，數(shù)項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[5]：已取得重磅突破、聚焦瑞康曲妥珠單抗單藥相較于吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期治療的HORIZON-Breast01研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對(duì)比T-DM1在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌領(lǐng)域作為新輔助non-pCR后輔助治療的SHR-A1811-305研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對(duì)比化療在HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中治療的SHR-A1811-306研究，探索瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗對(duì)比THP方案在HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的SHR-A1811-307研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對(duì)比TCbHP方案在初治早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的SHR-A1811-312研究，以及探索瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合阿得貝利單抗對(duì)比白蛋白紫杉醇聯(lián)合特瑞普利單抗在晚期三陰性乳腺癌（PD-L1陽(yáng)性）治療的SHR-A1811-313研究等。從后線到一線，從晚期到早期，從HER2陽(yáng)性人群拓展至HER2低表達(dá)，進(jìn)而覆蓋三陰性乳腺癌，瑞康曲妥珠單抗正一步步勾勒出乳腺癌全人群、全周期的治療布局。同時(shí)，針對(duì)其他HER2表達(dá)實(shí)體瘤的臨床研究也在積極開(kāi)展，未來(lái)有望進(jìn)一步拓展其應(yīng)用范圍，惠及更多患者。

令人振奮的是，基于HORIZON-Breast01研究的突出成果[6]，瑞康曲妥珠單抗已正式獲批乳腺癌領(lǐng)域首個(gè)適應(yīng)證，適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。這一獲批為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供了新的安全、有效的治療選擇，有望重塑HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期的治療格局。

小結(jié)

作為中國(guó)原研的新一代HER2靶向ADC，瑞康曲妥珠單抗的研發(fā)和臨床突破，既彰顯我國(guó)在抗腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力，更立足全球臨床需求，憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、優(yōu)異的療效和安全性，為HER2靶向治療的發(fā)展提供了新思路，成為該領(lǐng)域極具潛力的“新星”。未來(lái)，隨著更多臨床研究結(jié)果的公布，瑞康曲妥珠單抗的臨床定位將進(jìn)一步明確，持續(xù)為HER2表達(dá)患者帶來(lái)生存獲益，推動(dòng)我國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)和國(guó)際化進(jìn)程邁向新高度。

參考文獻(xiàn)：

1.Yao H, et al. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465.

2.Yao, H., et al. Sig Transduct Target Ther 11, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02612-9

3.抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華腫瘤雜志, 2022, 44(7):693-702.

4.張 劍，等. 中國(guó)癌癥雜志, 2024, 34 (12): 1067-1079.

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml-SHR-A1811

6.Song EW, et al. 2025 ESMO LBA19.

撰寫(xiě)：KIKI

審校：Uni

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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