近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合廣州醫(yī)科大學等多家單位，在國際學術期刊《細胞》上發(fā)表突破性研究成果。研究人員開發(fā)出一種全新的高效線粒體膠囊移植技術，通過將健康的線粒體“打包裝箱”到囊泡中，在國際上首次實現(xiàn)了向細胞和組織的安全高效“快遞”。

這項研究在再生醫(yī)學領域提出了新的“細胞器治療”策略，為眾多由線粒體功能障礙引起的難治性疾病開辟了全新的治療思路，有望顯著改善帕金森癥、利氏（Leigh）綜合征以及線粒體DNA缺失綜合征等疾病的癥狀。

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細胞里的“發(fā)電站”

我們的身體是由一個個細胞組成的，而線粒體就是細胞的“發(fā)電站”，它作為細胞的能量工廠和代謝中心，負責源源不斷地把養(yǎng)分轉化為生命活動所需的能量。同時，線粒體也是人體細胞中唯一具有基因組的細胞器，擁有獨立的DNA，在細胞生長、分化及衰老等生命過程中起著核心作用。

當線粒體發(fā)生基因突變，可能導致嚴重的線粒體遺傳病，這種疾病的全球人口發(fā)病率超過1/5000。通過在胚胎水平進行線粒體置換可以成功干預線粒體DNA突變遺傳病的代際傳播，但無法治療線粒體疾病患者本人。更重要的是，線粒體功能損傷是神經退行性疾病、代謝性疾病、心力衰竭等多種重大疾病的關鍵原因。

電鏡下的線粒體膠囊 來源：中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

長期以來，面對線粒體疾病，醫(yī)生們只能“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”，對癥狀進行管理，卻無法從根本上修復出問題的線粒體。究其原因，就是因為線粒體不像心臟、腎臟等器官一般，可以通過移植來改善。

線粒體“衰竭”如何治療則一直是學界的難題。如果能夠高效地把線粒體移植到患者體內病變細胞或組織中，并保持其活性，就能治療因線粒體遺傳或缺陷而導致的重大疾病，讓衰老的器官也能再次煥發(fā)活力。

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“快遞”健康線粒體

重建健康的線粒體，移植或是有效的方法。而線粒體移植面臨的關鍵難題，是如何把線粒體高效導入細胞，并保持其活性。

研究團隊為了解決這一難題，開創(chuàng)性地利用紅細胞的細胞膜囊泡做成“快遞箱”，把健康線粒體包裹起來，做成直徑千分之一毫米的“線粒體快遞”。這些“快遞箱”不僅能在傳遞運輸中保護線粒體，還能像“通行證”一樣幫助它穿過細胞的防御系統(tǒng)，順利進入細胞內部，并與細胞自身線粒體融合，實現(xiàn)長期存活。

驗證實驗顯示，裸露線粒體的移植導入效率低于5%，而使用“線粒體膠囊”投遞效率極高，約80%的目標細胞成功“簽收”了供體線粒體。在功能驗證實驗中，“線粒體膠囊”挽救了線粒體DNA完全缺失的ρ0細胞，使其恢復了線粒體DNA編碼基因的轉錄，恢復線粒體膜電位以及有氧呼吸。

“線粒體膠囊”移植也成功降低了線粒體遺傳病患者細胞的線粒體DNA大片段缺失，以及MELAS綜合征患者細胞中的線粒體DNA點突變（m.3243A>G），患者細胞受損的有氧呼吸鏈復合物活性得到了恢復，細胞活力得到提升。

線粒體膠囊移植策略圖 來源：中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

更關鍵的是，這些外來線粒體進入細胞后會主動融合，在細胞里“安家落戶”，持續(xù)發(fā)揮功能，補償細胞代謝障礙和功能缺陷。

研究團隊針對多種線粒體DNA突變患者細胞進行測試。這些細胞同時存在著健康線粒體和病變線粒體，就像“正常發(fā)電站”和“故障發(fā)電站”混合在一起。測試結果顯示，移植健康的線粒體成功“上崗”后，細胞內病變線粒體的比例顯著下降，瀕死的細胞能量代謝迅速恢復，基因缺陷被完美“代償”。

線粒體膠囊移植過程圖 來源：中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

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修復“病細胞”有新法

基于以上技術突破，研究團隊構建了帕金森癥、利氏綜合征以及線粒體DNA缺失綜合征等多個疾病動物模型。

在帕金森癥小鼠模型中，將線粒體膠囊遞送至病變腦區(qū)后，有效阻止了神經元的持續(xù)死亡，恢復了腦區(qū)線粒體的正常功能，并顯著改善了模型小鼠的運動能力，使其幾乎恢復至正常水平。

在利氏綜合征小鼠模型中，“線粒體膠囊”移植顯著提升小鼠的運動能力，有效延長其壽命，恢復毛發(fā)生長。

在線粒體遺傳疾病小鼠模型中，“線粒體膠囊”移植能夠拯救肝細胞中線粒體DNA的耗竭，改善肝臟代謝功能。這一系列研究為神經退行性疾病、線粒體遺傳病等疾病的治療提出全新有效方案。

“線粒體膠囊”移植顯著緩解線粒體疾病和帕金森癥模型動物的功能障礙 來源：中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

這項研究不僅建立了一套高效安全的線粒體移植技術體系，同時在再生醫(yī)學領域提出了新的“細胞器治療”策略。再生醫(yī)學的“細胞治療”是通過移植整個細胞來修復組織，而該團隊實現(xiàn)的“細胞器治療”技術作為先進生物治療技術前沿——直接移植細胞內的功能性“器官”來修復病變細胞。

這意味著，未來或許可以將健康的線粒體作為一種“藥物”，直接“投遞”到患者體內，修復病變組織和病變器官的功能，為眾多由線粒體功能障礙引起的難治性疾病開辟了全新的治療思路。

參考來源

廣東科技《中國科學家發(fā)明線粒體移植新技術，開辟重大疾病“細胞器治療”新策略》

https://mp.weixin.qq.com/s/Vn3OWehyeC2_pYNEbnmTlw?click_id=66

中科院之聲《高效又可靠！科學家破解線粒體移植難題 | 科技前線》

https://mp.weixin.qq.com/s/hyUiOW9u2DYG6vlf9d7oTg?click_id=67

中國科學院廣州健康院《Cell | 廣州健康院合作發(fā)明線粒體移植新技術，開創(chuàng)重大疾病的“細胞器治療”新策略》

https://mp.weixin.qq.com/s/7GvqfxtrKTqx-ozZSPw1FQ?click_id=68

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