表1 mRNA與多肽疫苗平臺核心參數(shù)對比

圖2 RNA與多肽新抗原疫苗的結構及給藥方式

四、臨床真實數(shù)據(jù)：不是晚期神藥，早期才是主戰(zhàn)場

很多人對新抗原疫苗有誤區(qū)，覺得能攻克晚期癌癥，實際臨床數(shù)據(jù)完全推翻這個認知。晚期泛發(fā)腫瘤的腫瘤微環(huán)境高度抑制，腫瘤負荷過大，疫苗誘導的T細胞還沒起效就被壓制，單藥緩解率極低，即便聯(lián)合免疫治療，獲益也十分有限。

多項臨床研究給出明確結論，個性化新抗原疫苗在微小殘留病灶（MRD）、術后輔助階段獲益最顯著。黑色素瘤KEYNOTE-942研究顯示，mRNA新抗原疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗，術后復發(fā)風險降低44%；胰腺癌術后輔助用疫苗，有免疫應答的患者全程無復發(fā)，效果遠超預期。

表2 個性化新抗原疫苗核心臨床試驗數(shù)據(jù)匯總

圖3 新抗原疫苗臨床試驗入組人數(shù)：已完成與進行中對比

五、最優(yōu)臨床設計：圍手術期適配，精準篩選獲益人群

想要放大疫苗獲益，臨床場景選擇比藥物本身更關鍵。術前新輔助聯(lián)合免疫治療，能提前激活T細胞，但術后免疫抑制會削弱效果；術后輔助階段腫瘤負荷極低，疫苗能持續(xù)監(jiān)控殘留病灶，阻斷復發(fā)轉移，是目前公認的最優(yōu)應用場景。

頂刊中提出的風險適配試驗設計，更貼合臨床實操。先對可手術患者開展術前免疫治療，達到主要病理緩解的患者無需疫苗，未達標者再定制個性化疫苗，既能降低醫(yī)療成本，又能精準鎖定獲益人群，避免無效治療，這套思路也正在多項大型臨床中落地驗證。

圖4 圍手術期風險適配型新抗原疫苗試驗設計

六、現(xiàn)存短板與未來破局：還有這些難題要攻克

新抗原疫苗走到臨床落地階段，依舊有不少硬骨頭要啃。抗原預測準確性不足是核心問題，現(xiàn)有算法篩選的靶點，僅有半數(shù)能誘導有效免疫應答，低突變負荷腫瘤的靶點挖掘更是難題，非經典隱匿抗原、內源性逆轉錄病毒抗原或是新突破口。

除此之外，遞送載體優(yōu)化、免疫應答監(jiān)測、耐藥機制應對，都是后續(xù)研發(fā)的重點。我更傾向于相信，下一代疫苗會聚焦雙載體遞送、多佐劑聯(lián)用，同時嚴格限定應用場景，不盲目擴大適應癥，才能真正讓新抗原疫苗成為抗癌常規(guī)手段，而非曇花一現(xiàn)的概念。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice