選擇性控制是現(xiàn)代化學(xué)反應(yīng)的基本要求 [1] . 如何像“外科手術(shù)”般精準(zhǔn)地在碳骨架上指定位點(diǎn)安裝官能團(tuán), 一直是合成化學(xué)家的核心追求. 烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)能夠在雙鍵位置同時(shí)引入兩個(gè)官能團(tuán), 具有效率高、結(jié)構(gòu)多樣性豐富的優(yōu)勢(shì). 然而, 經(jīng)典原位加成的高選擇性依賴于雙鍵固定的位置, 這一優(yōu)勢(shì)同時(shí)也束縛了化學(xué)家在其他位點(diǎn)引入官能團(tuán)的可能性.

金屬鏈行走為突破這一限制提供了可能. 通過金屬在碳鏈上的動(dòng)態(tài)遷移, 可以突破原有雙鍵位置, 實(shí)現(xiàn)遷移加成 [2] . 但如何將金屬精確引導(dǎo)至目標(biāo)位點(diǎn), 成為這一策略的中心挑戰(zhàn). 近年來, 研究者多依賴熱力學(xué)穩(wěn)定效應(yīng), 使金屬停留在能量洼地位點(diǎn), 從而實(shí)現(xiàn)可控的區(qū)域選擇性, 并推動(dòng)了遷移雙官能團(tuán)化方法的發(fā)展, 為碳骨架的精細(xì)改造開辟了新視角 [3] ( 圖1(a) ). 然而, 當(dāng)下更多著眼于官能團(tuán)試劑的橫向拓展, 而在縱向復(fù)雜環(huán)境中新位點(diǎn)的開發(fā), 尤其是多取代烯烴的利用上, 進(jìn)展幾近停滯. 由單取代走向多取代烯烴時(shí), 三級(jí)金屬在三維鏈行走的復(fù)雜軌跡中往往迷失方向, 驟增的多樣化且伴隨相似性的潛在位點(diǎn)更使選擇性困境難以突破.

圖1 基于鏈識(shí)別的多取代烯烴頭尾雙官能團(tuán)化反應(yīng). (a) 熱力學(xué)穩(wěn)定效應(yīng)控制的單取代烯遷移雙官能團(tuán)化反應(yīng). (b) 酶催化組蛋白鏈識(shí)別甲基化過程. (c) 位阻控制的鏈行走模式突破多取代烯烴選擇性難題

近期, 本課題組提出并實(shí)現(xiàn)了一種全新的解決方案, 他們受自然界生命體賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的鏈識(shí)別機(jī)制啟發(fā): 酶依靠弱相互作用與立體空腔限域的精巧配合, 實(shí)現(xiàn)對(duì)特定位點(diǎn)的精準(zhǔn)修飾 [4] ( 圖1(b) ). 研究團(tuán)隊(duì)跳出以往依賴熱力學(xué)引導(dǎo)的思維, 轉(zhuǎn)而設(shè)計(jì)鎳催化劑配體的空間位阻, 在擁擠的三級(jí)金屬環(huán)境中人為建立空間導(dǎo)航, 迫使金屬逐步遷移至最遠(yuǎn)端的低位阻位點(diǎn)進(jìn)一步官能團(tuán)化 [5] . 這一位阻調(diào)控的鏈行走模式, 使金屬能夠在復(fù)雜的碳骨架中“辨路而行”( 圖1(c) ).

依托鎳催化碳硼化反應(yīng)的靈活多樣優(yōu)勢(shì), 使用鏈行走催化劑實(shí)現(xiàn)了多取代烯烴的頭尾碳硼化反應(yīng). 該反應(yīng)條件溫和, 催化劑配體廉價(jià)易得, 并表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性, 多類烷基鹵化物和芳基鹵化物均可高效且高度選擇性地轉(zhuǎn)化. 在烯烴底物范圍的探索中, 該體系展現(xiàn)出顯著的普適性. 從對(duì)稱與非對(duì)稱二取代烯烴到三取代環(huán)狀烯烴, 該體系均能精準(zhǔn)識(shí)別并實(shí)現(xiàn)最遠(yuǎn)端的頭尾加成產(chǎn)物. 尤為具有挑戰(zhàn)性和意義的是, 催化劑能夠在高度相似的甲基與乙基側(cè)鏈之間實(shí)現(xiàn)高選擇性區(qū)分. 此外, 即使在兼具熱力學(xué)穩(wěn)定位點(diǎn)與多個(gè)相似末端位點(diǎn)交織的底物中, 反應(yīng)仍保持優(yōu)異的選擇性. 在環(huán)己烯底物的轉(zhuǎn)化中, 該策略突破了傳統(tǒng)順式加成的限制, 獲得高選擇性的反式產(chǎn)物, 彰顯出獨(dú)特的立體控制能力. 進(jìn)一步應(yīng)用于天然單萜復(fù)雜烯烴骨架時(shí), 仍能保持優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性, 并實(shí)現(xiàn)手性傳遞, 為帖烯類分子的轉(zhuǎn)化與利用開辟了新途徑. 在此基礎(chǔ)上, 所引入的硼官能團(tuán)通過多樣化轉(zhuǎn)化, 展示了該方法在天然產(chǎn)物合成和功能材料構(gòu)筑中的廣闊應(yīng)用前景. 為揭示位阻控制選擇性的奧秘, 我們結(jié)合同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)與密度泛函理論計(jì)算展開研究. 結(jié)果表明, 三級(jí)金屬物種在甲基與亞甲基上的 β -H消除存在能壘差異, 使金屬更傾向于向遠(yuǎn)端遷移; 而動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)與Hammett曲線分析則顯示, 反應(yīng)的速率決定步驟發(fā)生在金屬鏈行走之后. 進(jìn)一步的位阻可視化分析證實(shí), 正是人為設(shè)計(jì)的空間位阻排擠在發(fā)揮關(guān)鍵作用, 為金屬遷移提供了清晰的方向指引.

這一研究不僅是對(duì)多取代烯烴遷移雙官能團(tuán)化難題的突破, 更是一場(chǎng)從“自然啟發(fā)”到“人工催化”的跨越式探索. 它首次實(shí)現(xiàn)了多取代烯烴的高效頭尾碳硼化, 破解了長(zhǎng)期以來的選擇性困境. 其意義不止于方法學(xué)的新發(fā)展, 更在于提出了“為金屬指路”的全新反應(yīng)設(shè)計(jì)理念, 為復(fù)雜碳骨架的精準(zhǔn)官能團(tuán)化提供了切實(shí)可行的路徑.

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