撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生命科學(xué)領(lǐng)域，基因組編輯技術(shù)（例如 CRISPR）已經(jīng)徹底改變了我們研究和改造生命的能力。然而，科學(xué)家們一直夢(mèng)想著能更進(jìn)一步：在不修改生命的“底層代碼” DNA 的情況下，直接對(duì)生命功能的“執(zhí)行者”——蛋白質(zhì)進(jìn)行精準(zhǔn)修改。

目前，我們還缺乏能夠在內(nèi)源性蛋白質(zhì)中進(jìn)行直接、定點(diǎn)單個(gè)氨基酸編輯的方法。現(xiàn)有的蛋白質(zhì)編輯策略，例如分裂內(nèi)含肽或化學(xué)翻譯后修飾，通常需要過表達(dá)外源標(biāo)簽，并且難以實(shí)現(xiàn)氨基酸水平的特異性編輯。

2026 年 4 月 1 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所羅成研究員、周虎研究員及福建師范大學(xué)林華研究員，在國產(chǎn)期刊Vita 上發(fā)表了題為：Small-molecule-mediated precision protein editing in living cells的研究論文。

該研究開發(fā)了一種名為光誘導(dǎo)的天冬氨酸到丙氨酸蛋白編輯器（light-induced Asp(D)-to-Ala(A) protein editors，簡(jiǎn)稱為LIDAPE），能夠?qū)崿F(xiàn)在活細(xì)胞中對(duì)目標(biāo)蛋白的特定氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行高效、精準(zhǔn)的定點(diǎn)編輯，為化學(xué)生物學(xué)工具的新類別奠定了基礎(chǔ)。

蛋白質(zhì)編輯的“圣杯”

我們身體里的每一種蛋白質(zhì)都由氨基酸鏈折疊而成，其功能很大程度上取決于特定氨基酸的性質(zhì)。例如，許多激酶（調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)）的活性中心都有一個(gè)名為“DFG 基序”的結(jié)構(gòu)，其中的一個(gè)天冬氨酸（簡(jiǎn)稱 D）至關(guān)重要。如果把這個(gè) D 換成 A（丙氨酸），激酶的活性就會(huì)喪失。

傳統(tǒng)的基因組編輯技術(shù)雖然強(qiáng)大，但它是通過修改 DNA 來間接改變蛋白質(zhì)，過程復(fù)雜且可能帶來脫靶等風(fēng)險(xiǎn)。而直接在蛋白質(zhì)層面進(jìn)行“定點(diǎn)編輯”，尤其是將某個(gè)氨基酸精準(zhǔn)地變成另一個(gè)氨基酸，一直是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期未能攻克的挑戰(zhàn)。

靈感來自自然：用“光”作為手術(shù)刀

研究團(tuán)隊(duì)的靈感來源于自然，他們注意到一種名為 Chlorella variabilis 的單細(xì)胞綠藻，其體內(nèi)有一種“脂肪酸光脫羧酶”（fatty acid photodecarboxylase，FAP）。這種酶能在光的驅(qū)動(dòng)下，高效地剪掉脂肪酸分子上的一個(gè)羧基（-COOH）。

受此啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想：能否設(shè)計(jì)一種小分子“工具”，像 FAP 一樣利用光能，但專門針對(duì)蛋白質(zhì)中的天冬氨酸（D）進(jìn)行手術(shù)，將其側(cè)鏈上的羧基移除，從而將其變成丙氨酸（A）呢？

LIDAPE：一個(gè)精巧的“分子手術(shù)機(jī)器人”

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出的光誘導(dǎo)的天冬氨酸到丙氨酸蛋白編輯器（LIDAPE），就像一個(gè)由光遙控的“分子手術(shù)機(jī)器人”，它由兩部分精巧組合而成——

1、“導(dǎo)航頭”（Binder）：一個(gè)能特異性識(shí)別并結(jié)合目標(biāo)蛋白質(zhì)（例如激酶 CDK2）的小分子結(jié)構(gòu)，確保“手術(shù)刀”能精準(zhǔn)定位到目標(biāo)蛋白。

2、“手術(shù)刀”（Warhead）：一個(gè)光催化核心，能在特定波長(zhǎng)（370-405 納米）的藍(lán)光照射下被激活，對(duì)目標(biāo)天冬氨酸（D）執(zhí)行“脫羧”手術(shù)，將其轉(zhuǎn)化為丙氨酸（A）。

經(jīng)過多輪優(yōu)化，他們得到了一個(gè)名為LL-DA-3的高效編輯器，晶體結(jié)構(gòu)顯示，它能完美地嵌入目標(biāo)激酶 CDK2 的活性口袋，其催化中心與要編輯的 D145 位點(diǎn)（第 145 位的天冬氨酸）距離恰到好處，為精準(zhǔn)“手術(shù)”創(chuàng)造了條件。

驚人的效率與精度

• 高效率：在試管中，LL-DA-3 對(duì) CDK2 蛋白的 D145 位點(diǎn)的編輯效率高達(dá)86.7%。

• 高特異性：對(duì) CDK2 蛋白上所有其他天冬氨酸、谷氨酸甚至更活潑的 C 末端酸性基團(tuán)都“秋毫無犯”，編輯僅發(fā)生在預(yù)設(shè)的 D145 這一個(gè)位點(diǎn)上。這種精度在完整蛋白質(zhì)的小分子編輯中是前所未有的。

• 催化特性：LL-DA-3 像真正的酶一樣，可以循環(huán)使用，催化多個(gè)蛋白質(zhì)分子發(fā)生編輯反應(yīng)。

• 活細(xì)胞驗(yàn)證：在人 HEK-293T 活細(xì)胞中，LL-DA-3 成功對(duì)引入的 CDK2 蛋白進(jìn)行了編輯，效率達(dá)到 10.07%，首次在復(fù)雜生命系統(tǒng)內(nèi)證明了這種直接蛋白質(zhì)編輯的可行性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，LL-DA-3 同樣可在 CDK12 和 FGFR2 中實(shí)現(xiàn)對(duì) DFG 基序中天冬氨酸的定點(diǎn)編輯，初步揭示了該技術(shù)的普適性。

意義與未來

這項(xiàng)突破性研究的意義非凡：

1、新工具：它為生命科學(xué)研究提供了一個(gè)新的強(qiáng)大工具，讓我們可以像使用“分子橡皮擦”一樣，精確地修改蛋白質(zhì)上某個(gè)關(guān)鍵氨基酸，從而直接研究該位點(diǎn)在蛋白質(zhì)功能、信號(hào)通路乃至疾病發(fā)生中的作用。

2、新原理：它驗(yàn)證了“小分子-光催化-蛋白質(zhì)識(shí)別”三者結(jié)合實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)生物編輯的全新范式。論文指出，理論上可以通過更換不同的“導(dǎo)航頭”和“手術(shù)刀”，將這套系統(tǒng)拓展到編輯其他蛋白質(zhì)、其他氨基酸位點(diǎn)，使其成為一個(gè)模塊化平臺(tái)。

3、新前景：這項(xiàng)技術(shù)為未來的生物醫(yī)學(xué)工程開啟了想象空間，例如，通過精準(zhǔn)編輯病原體蛋白質(zhì)的關(guān)鍵位點(diǎn)來開發(fā)新型疫苗，或通過調(diào)控疾病相關(guān)蛋白的活性來探索新的治療策略。

這項(xiàng)來自中國科學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究，成功地將合成化學(xué)、光化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)深度融合，攻克了蛋白質(zhì)精準(zhǔn)編輯領(lǐng)域的長(zhǎng)期難題，它不僅是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大技術(shù)突破，更代表了我們向理解和操控生命微觀世界邁出的關(guān)鍵一步。未來，隨著這類技術(shù)的不斷成熟，我們有望實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)功能的直接、安全編程，為疾病治療和生物制造帶來革命性的改變。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0020