4月1日，北京大學孫露洋、北京大學第一醫(yī)院龔侃、美國德州大學西南醫(yī)學中心張青&北京大學何林團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一項突破性研究：首次揭示在最常見的腎癌亞型——腎透明細胞癌（ccRCC）中，存在一個由代謝產物“乳酸”驅動的、自我強化的“代謝-表觀遺傳-轉錄成癮”惡性循環(huán)。更令人振奮的是，研究團隊通過大規(guī)模藥物篩選發(fā)現，臨床常用的廉價激素藥物“糖皮質激素”（如地塞米松）能夠精準打破這一循環(huán)，顯著增強已上市靶向藥貝組替凡（Belzutifan）的抗腫瘤效果。這一發(fā)現不僅為理解腫瘤代謝與表觀遺傳的交叉對話提供了全新視角，也為臨床治療VHL缺陷型腎癌帶來了立即可轉化的聯合療法新策略。

腎透明細胞癌（ccRCC）樣本中H4K12la水平異常升高，且升高的H4K12la水平與ccRCC患者的晚期病理分期和不良生存率呈正相關

惡性循環(huán)的發(fā)現：從“廢物”乳酸到“燃料”表觀標記

H4K12la在多個與ccRCC臨床相關的基因啟動子區(qū)域富集

與VHL缺陷相關的H4K12la富集，與一組對ccRCC腫瘤發(fā)生至關重要的基因的染色質可及性增加和轉錄激活相關

大約70%的腎透明細胞癌患者存在VHL基因的缺失，這導致了腫瘤細胞的“偽缺氧”狀態(tài)和代謝重編程，使其高度依賴糖酵解并產生大量乳酸。傳統(tǒng)觀點認為乳酸僅是代謝廢物，但近年研究發(fā)現，乳酸可作為前體物質，在組蛋白上形成一種名為“乳酸化”的新型修飾，從而激活基因轉錄。

研究團隊通過多癌種組織芯片分析發(fā)現，組蛋白H4第12位賴氨酸的乳酸化修飾（H4K12la）在包括腎癌在內的多種腫瘤中異常升高，且在腎癌中升高最為顯著。進一步的臨床關聯分析顯示，腫瘤組織中H4K12la水平越高，患者的病理分期越晚，生存預后也越差。

深入機制探索揭示，VHL的缺失會放大H4K12la在染色質開放區(qū)域的沉積，進而激活一系列促癌和糖酵解相關基因的轉錄，其中就包括糖酵解關鍵酶PGK1。PGK1的激活進一步促進了乳酸的產生，而更多的乳酸又反過來“喂養(yǎng)”了H4K12la修飾，形成了一個“H4K12la-PGK1-乳酸”的正反饋循環(huán)，使腫瘤細胞深陷于這種自我維持的致癌轉錄程序中，表現出“代謝剛性”和“轉錄成癮”。

乳酸在ccRCC中驅動了一個自我強化的H4K12la-PGK1-乳酸反饋環(huán)路

H4K12la-PGK1-乳酸反饋環(huán)路是VHL缺陷驅動ccRCC生長的基礎

老藥新用：糖皮質激素成為“循環(huán)破壞者”

六種糖皮質激素在ccRCC細胞中抑制了H4K12la

為了尋找能打斷這一惡性循環(huán)的藥物，研究團隊對2468種已獲美國FDA批準的藥物進行了高通量篩選。結果令人驚訝：多種糖皮質激素（如地塞米松、潑尼松龍等）脫穎而出，能有效降低腫瘤細胞內的H4K12la水平。

機制研究表明，糖皮質激素通過其受體（GR）進入細胞核，直接結合到PGK1等糖酵解基因的啟動子區(qū)域。這種結合不僅直接抑制了這些基因的轉錄，還擠走了原本富集在此的H4K12la修飾，從而從源頭上減少了乳酸生成，徹底瓦解了上述正反饋循環(huán)。

強強聯合：地塞米松顯著增強靶向藥療效

地塞米松（DEX）通過糖皮質激素受體介導的糖酵解基因轉錄抑制來抑制H4K12la

VHL缺失導致的偽缺氧狀態(tài)，會持續(xù)激活缺氧誘導因子-2α（HIF-2α），這是ccRCC關鍵的致癌驅動因子。針對HIF-2α的靶向藥貝組替凡已獲批用于治療相關腎癌，但療效仍有提升空間。研究提出了一個巧妙的聯合策略：既然HIF-2α抑制劑從上游轉錄層面阻斷致癌信號，而糖皮質激素從下游表觀遺傳層面切斷代謝燃料供給，兩者聯用或可產生協同效應。

這一設想在細胞系來源和患者來源的腎癌移植瘤模型中得到了完美驗證。在VHL缺陷的腎癌模型中，低劑量的地塞米松與貝組替凡聯用，展現出了遠超單藥的強大抗腫瘤效果。聯合治療能更有效地降低腫瘤中的H4K12la水平、PGK1表達和乳酸含量，顯著抑制腫瘤生長。

地塞米松（DEX）增強了HIF-2α抑制劑貝組替凡在ccRCC中的抗腫瘤療效

研究意義與未來展望

該研究揭示了H4K12la是連接VHL缺陷腎癌中糖酵解代謝與致癌轉錄的關鍵表觀遺傳樞紐。更重要的是，發(fā)現糖皮質激素這類老藥可以作為靶向H4K12la的表觀遺傳調節(jié)劑，與現有的HIF-2α抑制劑形成機制互補的聯合療法。該研究不僅為腎癌，也為其他存在類似“代謝-表觀遺傳”腫瘤提供了新的治療思路。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02622-7

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