乳腺癌是全球女性癌癥相關死亡的主要原因，而癌細胞向遠端器官的擴散與定植是治療失敗的關鍵。長久以來，科學家們對癌細胞如何在陌生的器官環(huán)境中落地并生長為可見的轉移灶知之甚少。近日，一項發(fā)表于國際頂尖期刊《Cell》的突破性研究：通過結合單細胞測序、空間轉錄組學、人工智能輔助三維成像及小鼠模型實驗，首次系統(tǒng)揭示了乳腺癌細胞在體內擴散并形成致命轉移灶所遵循的精確三維生長藍圖。該研究不僅識別出驅動此過程的核心遺傳程序與“總指揮”蛋白，更發(fā)現了其依賴的關鍵信號通路，為開發(fā)阻止癌癥轉移的特異性療法帶來了全新希望。

圖形摘要

核心發(fā)現：轉移灶遵循“分支形態(tài)發(fā)生”的發(fā)育藍圖

轉移性乳腺癌細胞的單細胞RNA測序分析揭示管狀形態(tài)發(fā)生程序的激活

研究人員分析對比了人類乳腺癌原發(fā)灶和轉移灶的細胞特征，發(fā)現成熟的轉移灶并非無序的細胞團塊，而是普遍激活了一個名為“轉移性小梁形態(tài)發(fā)生”的基因程序。這個程序重新調用了胚胎期器官發(fā)育中的分支形態(tài)發(fā)生機制，使得轉移癌細胞像構建分支狀器官（如肺、乳腺導管）一樣，將自己組織成一個由厚上皮索交織而成的三維網狀結構。這種分形、分支的生長模式，能最大化癌細胞與宿主微環(huán)境的接觸面積，從而更有效地獲取生存與增殖所需的信號。

乳腺癌轉移灶的三維結構

預測與診斷：藍圖早已繪就，結構決定命運

MTM程序與原發(fā)乳腺癌的三維結構及轉移傾向相關

令人驚訝的是，這種“轉移性”細胞狀態(tài)并非在擴散后才獲得。研究發(fā)現在那些最終會發(fā)生轉移的原發(fā)腫瘤中，高表達此程序的細胞早已存在；而那些僅局部生長、不發(fā)生轉移的原發(fā)腫瘤，則主要由低表達此程序的細胞構成，并呈現為致密、膨脹式的團塊結構。

這一發(fā)現具有重大的臨床意義。研究團隊進一步證明，通過對常規(guī)病理切片進行人工智能圖像分析，量化腫瘤組織的拓撲形態(tài)特征，可以有效區(qū)分具有轉移傾向的“分支狀”原發(fā)腫瘤和相對惰性的“膨脹狀”腫瘤。這種基于結構的評估方法，與基于該程序基因表達的分子標記一樣，能獨立預測患者的轉移風險和生存期，為臨床預后提供了新的、易于應用的工具。

鎖定“總指揮”：ETV轉錄因子是核心開關

ETV1/4/5是MTM程序的主效基因

為了探尋這一程序的“控制中心”，研究團隊通過表觀遺傳學分析，最終鎖定ETS轉錄因子家族中的ETV1、ETV4和ETV5為核心調控因子。在多種乳腺癌細胞和小鼠模型中，敲除這些基因能顯著抑制轉移灶的三維分支性生長，使其僅能形成無法長大的微小細胞團，但有趣的是，這并不影響原發(fā)腫瘤的形成和早期擴散。相反，在原本轉移能力很弱的細胞中激活ETV1，則足以驅動其形成具有典型分支結構的轉移灶。這證明ETV家族是啟動轉移性生長藍圖的關鍵“總開關”。

ETV1/4/5是轉移灶三維形態(tài)發(fā)生與生長所必需的

揭示“命門”：靶向FGF信號通路可抑制轉移

MTM程序是原發(fā)腫瘤小梁形態(tài)發(fā)生及維持其形成宏觀轉移能力所必需的

研究還深入探索了腫瘤細胞與微環(huán)境如何協同發(fā)揮作用?？臻g轉錄組學分析顯示，在轉移灶中，腫瘤相關成纖維細胞或星形膠質細胞會釋放成纖維細胞生長因子。該信號被腫瘤細胞上的受體接收，從而促進其分支生長。功能實驗證實，阻斷這一信號通路，都能有效抑制轉移灶的網狀生長和擴大，而對原發(fā)腫瘤的生長沒有明顯影響。這表明，靶向FGF信號通路有望成為一種特異性針對轉移階段的治療策略。

FGF信號通路在ETV1/4/5下游促進轉移性分支形態(tài)發(fā)生

研究意義與未來展望

該研究從根本上改變了我們對癌癥轉移的認知：轉移并非簡單的細胞增殖，而是一個受嚴密遺傳程序調控的、主動的器官樣構建過程。它首次將轉移性生長與一個明確的三維發(fā)育藍圖聯系起來。該研究一方面為我們提供了預測哪些腫瘤更具攻擊性的新工具；另一方面，揭示了轉移過程的獨特依賴性，例如對ETV因子和FGF信號的依賴，這為開發(fā)僅針對致命轉移階段、而不傷害正常組織或其他治療階段的新療法開辟了道路。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00276-X

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