撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

認(rèn)知障礙是當(dāng)今社會(huì)面臨的重大健康挑戰(zhàn)。阿爾茨海默病、唐氏綜合征、衰老相關(guān)認(rèn)知衰退等疾病，影響著全球數(shù)億人的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療方法往往只能緩解癥狀，無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。科學(xué)家們一直在尋找能夠真正修復(fù)大腦功能的新策略。

近年來(lái)，一個(gè)名為“整合應(yīng)激反應(yīng)”（Integrated Stress Response，ISR）的細(xì)胞信號(hào)通路逐漸進(jìn)入研究視野。這個(gè)通路在正常情況下幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)壓力，但當(dāng)它持續(xù)過(guò)度激活時(shí)，卻會(huì)損害大腦的認(rèn)知功能。

2026 年 4 月 2 日，抗衰老研究公司Altos Labs在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究人類智力障礙相關(guān)的 PPP1R15BR658C 基因突變，探究了持續(xù)的 ISR 激活如何影響認(rèn)知表現(xiàn)。為了模擬這種狀況，我們生成了一條帶有致病等位基因插入的小鼠品系。這種突變破壞了 PPP1R15B?PP1 磷酸酶復(fù)合物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致持續(xù)的 ISR 激活、蛋白質(zhì)合成受損以及長(zhǎng)期記憶缺陷。研究團(tuán)隊(duì)證明了 Ppp1r15bR658C 小鼠的認(rèn)知和突觸損傷直接源于 ISR 激活。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，來(lái)自非洲豬瘟病毒的 DP71L 蛋白，作為一種 PPP1R15B 的病毒同源物，是一種有效的泛 ISR 抑制劑。DP71L在唐氏綜合征、阿爾茨海默病和衰老小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知和突觸缺陷，還能夠增強(qiáng)了健康小鼠的突觸可塑性和長(zhǎng)期記憶。

這項(xiàng)研究不僅為多種認(rèn)知障礙疾病的治療開(kāi)辟了全新路徑，更揭示了一個(gè)驚人的事實(shí)——病毒在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中發(fā)展出的“生存策略”，竟能被人類“借來(lái)”治療自身疾病。

什么是整合應(yīng)激反應(yīng)？

整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）是細(xì)胞在面臨應(yīng)激壓力時(shí)啟動(dòng)的一種自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞感受到壓力信號(hào)時(shí)，會(huì)通過(guò)磷酸化 eIF2 來(lái)調(diào)控蛋白質(zhì)合成，暫時(shí)減少非必需蛋白的生產(chǎn)，同時(shí)促進(jìn)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，ISR 的正常調(diào)控對(duì)突觸可塑性和記憶形成至關(guān)重要。適度的 ISR 激活有助于細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境變化，但持續(xù)過(guò)度的激活則會(huì)損害長(zhǎng)期記憶的形成。

之前的研究發(fā)現(xiàn)，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，包括阿爾茨海默病、唐氏綜合征、帕金森病等，都存在 ISR 的慢性異常激活，因此被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的核心機(jī)制之一。

基因突變揭示關(guān)鍵機(jī)制

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先關(guān)注到了人類基因組中的一個(gè)天然基因突變，該突變存在于磷酸酶輔助因子PPP1R15B中，可激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）并與智力障礙相關(guān)，攜帶該突變的人類患者表現(xiàn)出智力障礙、小頭畸形和生長(zhǎng)遲緩等癥狀。

為了探究該基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致認(rèn)知障礙，研究團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR 基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了攜帶該突變的 Ppp1r15bR658C 小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，R658C 突變破壞了 PPP1R15B 蛋白與磷酸酶 PP1 的正常結(jié)合。這種破壞導(dǎo)致 ISR 持續(xù)處于激活狀態(tài)，小鼠大腦中的蛋白質(zhì)合成顯著下降，大腦海馬體的突觸可塑性受損，并表現(xiàn)出明顯的長(zhǎng)期記憶障礙。

最關(guān)鍵的是，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)遺傳手段抑制 ISR 時(shí)，小鼠的記憶和突觸功能完全恢復(fù)正常，這直接證明了 ISR 的持續(xù)激活是導(dǎo)致認(rèn)知損傷的根本原因。

從病毒中尋找“解藥”

既然 ISR 的過(guò)度激活是關(guān)鍵問(wèn)題所在，那么，抑制 ISR 就可能成為治療認(rèn)知障礙的有效策略。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找能夠高效抑制 ISR 的分子。

他們從 391 種進(jìn)化上相關(guān)的同源蛋白中篩選，最終將目光鎖定在非洲豬瘟病毒編碼的DP71L蛋白上。這個(gè)發(fā)現(xiàn)本身就頗具戲劇性——一種導(dǎo)致豬類致命疾病的病毒，竟然攜帶著可能治療人類認(rèn)知障礙的“解藥”。

DP71L 蛋白結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，僅有 71 個(gè)氨基酸，由 PP1 和 eIF2 結(jié)合基序組成，是已知最小的磷酸酶輔助因子。通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DP71L 的連接區(qū)形成了一個(gè)獨(dú)特的鹽橋結(jié)構(gòu)，使其與 PP1 的結(jié)合力遠(yuǎn)超人類同源蛋白。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，DP71L 能夠高效抑制所有類型的 ISR 激活，其效果甚至優(yōu)于一些臨床在研藥物。更令人震驚的是它在動(dòng)物模型中的表現(xiàn)，在多種認(rèn)知障礙小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)利用 AAV 載體將 DP71L 遞送至小鼠大腦中，僅單次注射就觀察到了強(qiáng)大的改善效果——唐氏綜合征小鼠的記憶和突觸缺陷被逆轉(zhuǎn)；阿爾茨海默病小鼠的記憶和突觸可塑性損傷得到修復(fù)；老年小鼠的記憶和社交行為明顯改善。

最令人興奮的是，即使在健康小鼠中，DP71L 同樣有效，能夠增強(qiáng)健康小鼠的長(zhǎng)期記憶和突觸可塑性。這意味著DP71L 不僅能修復(fù)病變大腦，還能提升正常大腦的功能。

整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的持續(xù)激活在多種神經(jīng)功能障礙模型中導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，而 DP71L 能夠廣譜抑制 ISR，恢復(fù)阿爾茨海默病、唐氏綜合征、衰老小鼠模型的長(zhǎng)期記憶，甚至還能增強(qiáng)健康小鼠的長(zhǎng)期記憶。

科學(xué)意義與潛在應(yīng)用

這項(xiàng)研究表明，多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中持續(xù)的整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的激活，會(huì)通過(guò)將腦細(xì)胞重新編程為適應(yīng)不良狀態(tài)而導(dǎo)致認(rèn)知和突觸功能受損。從治療角度來(lái)看，DP71L作為一種廣譜 ISR 抑制劑，能夠重置 ISR，為多種認(rèn)知障礙疾病的治療提供了全新思路，甚至能增強(qiáng)健康小鼠的長(zhǎng)期記憶。

該研究還提示，適度調(diào)控整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）可能是維持大腦健康的關(guān)鍵，ISR 的活性需要保持在一個(gè)精細(xì)的平衡點(diǎn)上——既不能過(guò)度激活導(dǎo)致認(rèn)知損傷，也不能完全抑制影響正常的應(yīng)激適應(yīng)。

未來(lái)，隨著對(duì) ISR 調(diào)控機(jī)制的深入理解，以及 DP71L 等分子的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，我們或許能夠真正實(shí)現(xiàn)從“治療癥狀”到“修復(fù)功能” 的轉(zhuǎn)變，讓無(wú)數(shù)受認(rèn)知障礙困擾的人們重獲清晰思維和美好記憶。

這項(xiàng)研究更深遠(yuǎn)的意義在于，它改變了我們對(duì)病毒的認(rèn)知——病毒不僅是致病源，也可能是治療人類疾病的寶貴資源庫(kù)。在億萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中，病毒發(fā)展出了精妙的分子機(jī)制來(lái)操縱宿主細(xì)胞，而這些機(jī)制正被人類重新發(fā)現(xiàn)和利用。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea8782