在我們的大腦中，神經(jīng)元依賴一套精密的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持系統(tǒng)來(lái)保障其正常功能。微管相關(guān)蛋白tau是其中的關(guān)鍵分子之一，其主要功能是結(jié)合并穩(wěn)定微管，維持神經(jīng)元內(nèi)部運(yùn)輸通路的完整性。然而，在額顳葉癡呆、阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病中，tau蛋白會(huì)異常聚集，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

近期發(fā)表于《自然-通訊》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，特定的tau蛋白基因突變足以破壞神經(jīng)元的自噬-溶酶體降解通路，導(dǎo)致tau蛋白清除障礙。另外，他們發(fā)現(xiàn)一種新型化合物可以清除受損神經(jīng)元中的有害tau蛋白，阻止神經(jīng)元死亡。這為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新方向。

根據(jù)過(guò)往文獻(xiàn)信息，研究團(tuán)隊(duì)首先鎖定了一個(gè)關(guān)鍵的tau基因突變p.R406W。攜帶該突變的患者通常表現(xiàn)出以記憶功能障礙為主的癥狀，其臨床表現(xiàn)與AD高度相似。因此，研究團(tuán)隊(duì)首先收集了攜帶p.R406W突變的患者皮膚細(xì)胞，隨后使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)將重編程為干細(xì)胞，再定向分化為人類(lèi)神經(jīng)元。

研究者發(fā)現(xiàn)，含有該突變的神經(jīng)元中，tau蛋白的總體水平以及磷酸化水平顯著升高。為明確tau蛋白水平升高的原因，研究者追蹤了新合成tau蛋白的動(dòng)態(tài)過(guò)程。結(jié)果顯示，突變神經(jīng)元與對(duì)照神經(jīng)元在tau蛋白合成速率上并無(wú)顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)表明，突變導(dǎo)致tau蛋白積累的很可能是降解過(guò)程受損，而并非合成總量增加。

圖片來(lái)源：123RF

由于溶酶體是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)降解蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的關(guān)鍵細(xì)胞器，研究人員推測(cè)溶酶體很可能出現(xiàn)了功能異常。分析顯示，在攜帶p.R406W突變的神經(jīng)元中，tau蛋白在溶酶體中的分布發(fā)生了顯著改變。溶酶體內(nèi)部積累的總tau蛋白顯著增多，而位于溶酶體膜上的磷酸化tau蛋白也大幅增加。與此同時(shí)，不含有tau蛋白的“空載”溶酶體數(shù)量顯著減少。這表明突變神經(jīng)元的溶酶體對(duì)tau蛋白的處理能力已明顯受損。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，突變神經(jīng)元的溶酶體不僅內(nèi)容物異常，其數(shù)量和形態(tài)也發(fā)生了改變。與對(duì)照相比，突變神經(jīng)元中溶酶體數(shù)量更多、體積更大，且其酸性環(huán)境減弱，提示降解功能受損。同時(shí)，溶酶體在神經(jīng)元內(nèi)的分布和運(yùn)動(dòng)也出現(xiàn)異常：突變神經(jīng)元的溶酶體更集中于遠(yuǎn)離細(xì)胞核的末梢區(qū)域，且運(yùn)動(dòng)速度和移動(dòng)距離均顯著降低。

而溶酶體功能異常進(jìn)一步影響了整個(gè)自噬-溶酶體通路，突變神經(jīng)元的自噬效率顯著降低。這一降解障礙不僅限于tau蛋白，研究者發(fā)現(xiàn)，突變神經(jīng)元中的脂滴含量也顯著增加，表明細(xì)胞對(duì)脂類(lèi)底物的處理能力同樣受損。

▲突變神經(jīng)元的溶酶體功能明顯受損（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在揭示這一機(jī)制之后，研究人員嘗試使用了一種能增強(qiáng)自噬的小分子化合物G2-567進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，G2-567處理能夠顯著降低突變神經(jīng)元中總tau蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，并且還能減少tau蛋白在溶酶體中的積累，并使溶酶體體積恢復(fù)正常。

據(jù)研究作者介紹，G2-567此前已經(jīng)在亨廷頓病模型中表現(xiàn)出治療效果，它能夠阻止有害RNA分子的累積?！傲钊伺d奮的是，這種化合物在多種神經(jīng)退行性疾病中都具有保護(hù)作用。即使在不同類(lèi)型的細(xì)胞中積累了不同的功能異常蛋白，G2-567似乎也具有保護(hù)作用?！币虼?，它也是預(yù)防神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的理想候選藥物。

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)評(píng)估該化合物在清除由各種tau突變引起的錯(cuò)誤折疊蛋白，以及多種類(lèi)型腦細(xì)胞中的有效性。

參考資料：

[1] Farzaneh S. Mirfakhar et al, A pathogenic Tau mutation drives autophagy-lysosome dysfunction that limits Tau degradation in a model of frontotemporal dementia, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70473-5

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