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熟悉CRISPR基因編輯誕生歷史的朋友們一定知道，CRISPR其實(shí)脫胎于細(xì)菌的免疫系統(tǒng)，關(guān)鍵的基因序列識(shí)別能力和切割能力都來自于與噬菌體的對(duì)抗。那么從原理上來說，其他細(xì)菌防御系統(tǒng)也同樣具有被開發(fā)成基因編輯工具的潛力。

，研究者們依照這個(gè)思路，對(duì)超過45000種已知的細(xì)菌和古細(xì)菌基因組進(jìn)行了篩選，并對(duì)有潛力的基因序列逐個(gè)進(jìn)行了功能測(cè)試，最終發(fā)現(xiàn)了10種全新的細(xì)菌免疫防御系統(tǒng)。

8年后的今天，在機(jī)器學(xué)習(xí)的加持下，科學(xué)家們已經(jīng)能夠大批量篩選細(xì)菌基因組，一口氣找到海量的防御相關(guān)蛋白了。

今日，《科學(xué)》雜志同期發(fā)表了兩篇論文，一篇來自麻省理工學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)，研究者們開發(fā)了一個(gè)名為DefensePredictor的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在1000多種原核基因組中鑒定到了5000多個(gè)防御相關(guān)蛋白，且與當(dāng)前已知防御蛋白并非同源物。

另一篇論文則來自巴斯德研究所科研團(tuán)隊(duì)，研究者們開發(fā)了三個(gè)互補(bǔ)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，構(gòu)建了迄今為止最全面的細(xì)菌免疫圖譜，模型預(yù)測(cè)了239萬個(gè)抗噬菌體蛋白。

在細(xì)菌中，抗噬菌體免疫基因普遍傾向于彼此緊密聚集，形成名為防御島的基因簇。在2018年的《科學(xué)》論文中，科學(xué)家們采用的就是篩選已知防御基因附近功能未知基因的策略。

但是，也并非所有免疫基因都會(huì)位于防御島上，也可能存在于質(zhì)粒、前噬菌體、轉(zhuǎn)座子等可移動(dòng)元件上，或零散分布在基因組其他位置。

為了識(shí)別這些潛在的防御系統(tǒng)，麻省理工的研究者們基于17000個(gè)原核基因組數(shù)據(jù)，標(biāo)記其中已知的防御系統(tǒng)基因和大量非防御基因，并利用蛋白質(zhì)語言模型ESM2生成防御基因及其周圍四個(gè)基因，用于訓(xùn)練DefensePredictor模型。在模擬中，DefensePredictor能識(shí)別到100個(gè)已知防御系統(tǒng)中的82個(gè)，可見模型能夠捕捉到廣泛的防御系統(tǒng)特征。

接下來，研究者在69種大腸桿菌菌株中應(yīng)用DefensePredictor，模擬得到624種防御相關(guān)蛋白簇，其中超過100個(gè)與已知防御相關(guān)蛋白簇?zé)o可檢測(cè)同源性，50%散布于沒有明顯免疫特征的位置。

研究者將94個(gè)預(yù)測(cè)到的防御系統(tǒng)克隆到易感大腸桿菌內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其中42個(gè)對(duì)至少一種噬菌體提供了保護(hù)作用。研究者在這42個(gè)防御系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了15個(gè)此前從未鑒定到的防御性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，看來細(xì)菌的免疫機(jī)制我們還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒摸透呢。

最后，研究者將DefensePredictor應(yīng)用范圍擴(kuò)大到1000余種原核基因組中，更是一口氣預(yù)測(cè)了5000多個(gè)防御蛋白簇，而且并非已知防御蛋白的明確同源物。

巴斯德研究所的研究者們采用的也是類似的思路。他們構(gòu)建的其中一個(gè)模型ESMDF基于氨基酸序列，使用蛋白質(zhì)語言模型來捕捉防御蛋白的序列特征；另一個(gè)模型ALBERTDF則不依賴具體的序列信息，而是基于局部基因鄰域來推斷防御功能；最后一個(gè)模型GeneCLRDF綜合了氨基酸序列和基因組上下文信息。

對(duì)超過32000個(gè)細(xì)菌基因組的模擬結(jié)果顯示，所有編碼基因中約1.5%用于免疫防御，超過85%防御相關(guān)蛋白此前從未與免疫關(guān)聯(lián)。模型預(yù)測(cè)了239萬個(gè)抗噬菌體蛋白，其中相當(dāng)一部分單獨(dú)存在，并鑒定到了約23000個(gè)操縱子家族。

可見細(xì)菌的防御系統(tǒng)結(jié)構(gòu)極其多樣，我們了解的只不過是冰山一角。

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參考資料：

[1]DeWeirdt P C, Mahoney E M, Laub M T. DefensePredictor: A machine-learning model for discovering prokaryotic immune systems. Science. 2026;392(6793):eadv7924. doi:10.1126/science.adv7924

[2]Mordret E, Elwess A, Tesson F, et al. Protein and genomic language models reveal unexplored diversity of bacterial immunity. Science. 2026;392(6793):eadv8275. doi:10.1126/science.adv8275

本文作者丨代絲雨