近日，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Impact of NSAID type, initiation timing, duration and dose on clinical outcomes of immunotherapy in NSCLC: a multicenter two-cohort study”的研究論文，本研究旨在評(píng)估不同非甾體抗炎藥（NSAID）類型、起始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和劑量對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療效的影響。同時(shí)，研究人員還檢測(cè)了 NSAID 相關(guān)的前列腺素 E2（PGE2）和免疫細(xì)胞的變化，以深入了解其機(jī)制并探索潛在的生物標(biāo)志物。

增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌 ICIs 療效：伴隨用藥與新靶點(diǎn)探索意義重大

01

肺癌仍是全球重大的健康挑戰(zhàn)，其發(fā)病率和死亡率都很高。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是主要的組織學(xué)亞型，對(duì)癌癥相關(guān)死亡率貢獻(xiàn)很大。過去十年間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）徹底改變了非小細(xì)胞肺癌的治療格局，已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果差異很大，許多患者臨床獲益有限或疾病早期進(jìn)展。探索能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的伴隨用藥對(duì)于尋找新的治療靶點(diǎn)以進(jìn)一步改善預(yù)后具有重要意義。

非甾體抗炎藥（NSAID）相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少與更好的預(yù)后相關(guān)

02

為了探究非甾體抗炎藥（NSAIDs）對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作用的潛在機(jī)制，研究人員分析了 NSAIDs 使用與免疫細(xì)胞譜型之間的關(guān)聯(lián)。RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)表明，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，COX-2 和 mPGES-1 基因表達(dá)與中性粒細(xì)胞富集顯著相關(guān)（COX-2：Rs=0.26，p<0.0001；mPGES-1：Rs=0.13，p<0.0001）。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，COX-2 和 mPGES-1 在中性粒細(xì)胞中高表達(dá)（COX-2：標(biāo)準(zhǔn)化表達(dá)量=3.48，表達(dá)細(xì)胞比例=57.0%；mPGES-1：標(biāo)準(zhǔn)化表達(dá)量=2.23，表達(dá)細(xì)胞比例=1.23%）。此外，COX-2 基因的表達(dá)與中性粒細(xì)胞趨化性顯著相關(guān)。

對(duì)血細(xì)胞的分析證實(shí)，使用非甾體抗炎藥（NSAID）與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)（平均差值 -1.19×109/L，p = 0.0191）。對(duì)于不同的 NSAID，研究人員還重點(diǎn)關(guān)注了阿司匹林使用者。結(jié)果表明，使用阿司匹林與循環(huán)中性粒細(xì)胞減少有關(guān)（平均差值 -1.26×109/L，p = 0.0033）。此外，血液中性粒細(xì)胞水平較低的患者無進(jìn)展生存期（PFS）更長（HR = 0.58，95% CI 0.38 至 0.87，p = 0.0072）。另外，NSAID 使用者（平均差值 -1.81%，p = 0.0073）和阿司匹林使用者（平均差值 -2.00%，p = 0.0105）的腫瘤中性粒細(xì)胞浸潤較少。腫瘤中性粒細(xì)胞較少似乎與更好的 PFS 相關(guān)（HR = 0.65，95% CI 0.34 至 1.27，p = 0.2121）。

非甾體抗炎藥使用、中性粒細(xì)胞與結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)

結(jié)論

03

本研究系統(tǒng)地評(píng)估了不同非甾體抗炎藥（NSAID）暴露模式對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床結(jié)局的影響。結(jié)果表明，NSAID 的使用可改善接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的 NSCLC 患者的生存結(jié)局，且不會(huì)增加不良事件。其中，長期低劑量阿司匹林的益處最為顯著。通過探究前列腺素 E2（PGE2）和中性粒細(xì)胞在這一關(guān)聯(lián)中的作用，本研究為 NSCLC 的精準(zhǔn)治療策略鋪平了道路，為 ICIs 與 NSAIDs 的聯(lián)合應(yīng)用提供了預(yù)測(cè)指標(biāo)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014360-9

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