原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦惡性腫瘤是致死率極高的顱內(nèi)腫瘤，其腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage,TAM） 高度浸潤【1, 2】。增強(qiáng)TAM吞噬腫瘤細(xì)胞的能力 ，不僅能直接清除腫瘤細(xì)胞，還可激活微環(huán)境其他免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能， 是延緩腫瘤生長的重要治療策略【3】。針對CD47等吞噬檢查點(diǎn)的抑制劑在臨床前及臨床研究中顯示出前景，但也存在“脫靶”毒性【4】。

在 腦腫瘤的臨床治療 中 ，可穿透血腦屏障的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發(fā)與“老藥新用”是重要方向【5, 6】。然而，腫瘤細(xì)胞與TAM可能共享某些酪氨酸激酶靶點(diǎn)，這引發(fā)了對TKI是否可能對TAM產(chǎn)生 “中靶脫瘤 （ on-target, off-tumor ） ” 毒性的擔(dān)憂。靶向腫瘤的TKI對TAM吞噬功能及其對抗腫瘤療效的影響 尚不清楚 。

2026年4月 8 日，卞修武院士、時(shí)雨教授團(tuán)隊(duì) （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)（第三軍醫(yī)大學(xué)）第一附屬醫(yī)院（ 重慶 西南醫(yī)院）全軍臨床病理學(xué)研究所 ， 金鳳實(shí)驗(yàn)室重慶先進(jìn)病理研究院 ， 渝粵病理 科學(xué)研究中心 ） 在 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為 Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究論文。該研究揭示了布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼（ibrutinib）在抑制腦腫瘤生長的同時(shí)，會意外損害TAM的吞噬功能，并提出了通過靶向激活BTK下游Wiskott-Aldrich綜合征蛋白（WASp）來增強(qiáng)TAM吞噬功能和ibrutinib抗腫瘤療效的聯(lián)合治療策略。

ibrutinib 有效抑制BTK/BMX 高表達(dá)腦 腫瘤的生長，但同步 抑制 TAM吞噬功能

研究團(tuán)隊(duì)分析了涵蓋6種原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的患者單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BTK 或 其 同家族蛋白 骨髓 X 連鎖非受體酪氨酸激酶 （ BMX ） 在 膠質(zhì)母膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌、 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 等腦腫瘤 細(xì)胞中普遍高表達(dá)。臨床前動(dòng)物模型證實(shí)，可穿透血腦屏障的 ibrutinib 有效抑制 腦 腫瘤生長并延長荷瘤小鼠生存期。

然而， ibrutinib 在靶向抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會抑制TAM中的BTK活性 及其 對 腦 腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 二代BTK抑制劑acalabrutinib選擇性抑制TAM的BTK活性 （ 而不影響腫瘤細(xì)胞中BMX 活性 ） 會直接導(dǎo)致TAM吞噬功能受損，并促進(jìn) 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 生長 ， 明確了 ibrutinib 存在的 “中靶脫瘤 ”效應(yīng)。

ibrutinib 損害TAM吞噬功能的核心機(jī)制：破壞BTK-WASp軸 介 導(dǎo)的細(xì)胞骨架 重塑

為闡明 ibrutinib 抑制TAM吞噬的分子機(jī)制， 該團(tuán)隊(duì)聚焦 細(xì)胞骨架 重塑 —— 這一 介導(dǎo) 巨噬細(xì)胞 內(nèi)吞、吞噬物轉(zhuǎn)運(yùn)和降解 過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。分析發(fā)現(xiàn)，WASp是連接BTK信號與細(xì)胞骨架 重塑 的 關(guān)鍵蛋白 。機(jī)制研究 進(jìn)一步 證實(shí)：BTK與WASp在TAM中直接相互作用并磷酸化激活WASp。 ibrutinib 處理破壞了BTK與WASp的相互作用，抑制了WASp的磷酸化激活 ， 阻斷了其激活A(yù)rp2/3復(fù)合體介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白成核與分支狀網(wǎng)絡(luò)形成，致使TAM無法構(gòu)建吞噬 過程 所需的 細(xì)胞 骨架支撐，最終削弱其吞噬能力 。

WASp 小分子激動(dòng)劑EG-011可逆轉(zhuǎn) ibrutinib 對TAM吞噬的抑制效應(yīng) ，并協(xié)同增強(qiáng)其抗腫瘤療效

為了明確 激活WASp 能否 繞過被 ibrutinib 抑制的BTK，恢復(fù)TAM的吞噬功能 ， 他們使用 了 First-in-class的 WASp選擇性小分子激動(dòng)劑EG-011【7】。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EG-011處理能夠恢復(fù)被 ibrutinib 抑制的WASp磷酸化水平， 恢復(fù) TAM細(xì)胞骨架 組裝 ，并挽救其受損的吞噬功能。在多種腦腫瘤動(dòng)物模型中， ibrutinib 與EG-011聯(lián)合治療顯示出了顯著的協(xié)同增效作用 ，有效抑制了 多種 腦 腫瘤生長 并延長 荷瘤小鼠生存期，且未增加明顯毒性。

識別具有高吞噬活性的TAM亞群，其標(biāo)志物 高表達(dá) 與 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 患者預(yù)后 好 相關(guān)

通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合體內(nèi) 示蹤 ， 該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) 在人和小鼠的腦腫瘤中均 存在 一 群 具有高吞噬活性特征的TAM亞群（Phago-TAM）。該亞群中BTK和WASp信號通路顯著富集。對 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 臨床樣本的分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TAM中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表達(dá)，與Phago-TAM亞群的豐度呈正相關(guān) ，對應(yīng)患者的 總生存期 更長 。這提示p-BTK和p-WASp可作為反映TAM吞噬功能 和提示 患者預(yù)后 好 的生物標(biāo)志物。

該研究的 科學(xué) 意義與臨床價(jià)值

該研究揭示了BTK抑制劑等TKI存在“中靶脫瘤”效應(yīng)，提示未來在開發(fā)和應(yīng)用靶向激酶的抗腫瘤藥物時(shí)，需評估其對腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞功能的潛在影響。該研究建立了一種可逆轉(zhuǎn)TKI抑制作用、增強(qiáng)TAM吞噬功能的新免疫治療策略，為“免疫調(diào)節(jié)劑（如吞噬激動(dòng)劑）聯(lián)合靶向藥”用于難治性腦腫瘤治療提供了轉(zhuǎn)化新思路。該研究 鑒定出的Phago-TAM亞群及其 生物 標(biāo)志物 ，為患者分層（篩選可能從吞噬增強(qiáng)療法中獲益的人 群）提供了科學(xué)依據(jù) 。 該文章被選為當(dāng)期封面論文 。

程玥博士、李天然博士、王夢茹 博士 生 （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院全軍臨床病理研究所 、 腦膠質(zhì)瘤醫(yī)學(xué)研究中心 ） ， 蘭川副 主任醫(yī)師（ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 、 腦膠質(zhì)瘤醫(yī)學(xué)研究中心 ） 為該論文的 并列 第一作者。 卞修武院士和時(shí)雨教授 （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院全軍臨床病理學(xué)研究所 、 金鳳實(shí)驗(yàn)室重慶先進(jìn)病理研究院 、 渝粵病理 科學(xué)研究中心 ） 為 共同通訊作者。 馮華教授、胡榮教授、李飛副教授 （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 、 腦膠質(zhì)瘤醫(yī)學(xué)研究中心 ） ，平軼芳教授 （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 全軍臨床病理研究所 ） ，饒軍教授 （ 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 ） ，祁淑紅教授 （ 華中科技大學(xué) ） 等也為這項(xiàng)研究提供了建議或技術(shù)指導(dǎo)。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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