心力衰竭是全球范圍內(nèi)導致高發(fā)病率和死亡率的主要疾病之一，盡管當前的藥物和器械治療取得了一定進展，但仍缺乏能夠有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)病理性心臟纖維化及心臟功能衰退的獲批療法。近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院胡新央教授團隊開發(fā)了一種名為“iCDCs”的工程化免疫抑制性和靶向纖維化的樹突狀細胞，該細胞能夠精準靶向心臟纖維化區(qū)域，通過重塑局部免疫和基質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)，顯著改善心臟功能。這項研究不僅在多種小鼠模型中證實了其療效，更在非人靈長類心肌梗死模型中展現(xiàn)了卓越的療效與安全性，為心衰的靶向免疫治療開辟了全新路徑。

研究背景：心衰治療的“炎癥與纖維化”痛點

心衰不僅是心臟結(jié)構(gòu)受損的結(jié)果，更是一個復(fù)雜的免疫與炎癥驅(qū)動過程。研究指出，全球心衰患者預(yù)估超過5600萬，且到2030年其患病率預(yù)計將增加46%。在確診心衰后，患者的5年生存率依然不足50%，特別是對于晚期心衰患者，傳統(tǒng)的血流動力學治療往往難以奏效。

在心肌受損后，心臟內(nèi)的免疫細胞、心肌細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞之間會發(fā)生復(fù)雜的相互作用，引發(fā)強烈的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。當這種炎癥反應(yīng)失調(diào)或持續(xù)存在時，就會導致適應(yīng)不良的心臟重塑，其特征是持續(xù)的炎癥、間質(zhì)纖維化以及收縮功能的喪失。因此，調(diào)節(jié)這種炎癥微環(huán)境已成為極具潛力的治療方向。然而，現(xiàn)有的系統(tǒng)性免疫抑制策略往往面臨著全身免疫抑制、療效短暫以及可能損害正常組織修復(fù)功能等局限性。

破局之法：精準制導的工程化樹突狀細胞（iCDCs）

樹突狀細胞（DCs）是調(diào)節(jié)免疫激活與耐受的關(guān)鍵細胞。為了克服未成熟DCs在炎癥環(huán)境中表型不穩(wěn)定及向受損心肌歸巢效率低下的挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了靶向成纖維細胞激活蛋白（FAP）的工程化免疫抑制性DCs（即iCDCs）。

工程化免疫抑制樹突狀細胞（iCDCs）的設(shè)計理念與治療流程示意圖

iCDCs的設(shè)計具有以下特點：

• 精準靶向：心肌損傷后局部會大量出現(xiàn)FAP陽性的成纖維細胞。團隊為DCs裝備了FAP特異性單鏈可變片段（scFv），使其能夠特異性地歸巢并富集到心臟受損和纖維化區(qū)域。

• 多重免疫抑制：iCDCs持續(xù)共表達三種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子——CTLA4-Ig、PD-L1和IL-10。CTLA4和PD-1通路在抑制T細胞活化的不同階段發(fā)揮作用，而IL-10是一種具有廣泛抗炎和組織修復(fù)特性的關(guān)鍵細胞因子。

這種設(shè)計使得iCDCs能夠在不破壞全身免疫能力的前提下，更局部地抑制心肌內(nèi)的病理性免疫反應(yīng)和纖維化。

機制解析：多管齊下的微環(huán)境重塑

研究團隊通過批量和單細胞轉(zhuǎn)錄組學分析等手段，揭示了iCDCs緩解心臟重塑的機制。

首先，iCDCs對T細胞的調(diào)控發(fā)揮了核心作用。iCDCs能夠穩(wěn)健地抑制T細胞的增殖和活化，減少促炎性Th17細胞的比例，并誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的大量增加。單細胞TCR測序進一步證實，iCDCs不僅促進了Tregs的活化和持久存活，還推動了心肌局部抗原驅(qū)動的Tregs克隆擴增。

其次，iCDCs還廣泛重塑了心臟的先天免疫和基質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)。單細胞RNA測序表明，iCDCs治療促使心臟巨噬細胞從促炎表型（CCR2+）向組織修復(fù)表型轉(zhuǎn)化，同時減少了活化中性粒細胞和B細胞的比例。在基質(zhì)細胞方面，iCDCs顯著降低了致纖維化成纖維細胞的豐度及其細胞外基質(zhì)相關(guān)基因的活性。實驗證明，iCDCs能夠直接抑制巨噬細胞、中性粒細胞、B細胞和成纖維細胞的活化，展現(xiàn)出其強大的直接和間接免疫調(diào)節(jié)能力。

療效驗證：從小鼠模型到非人靈長類的全面突破

為了全面評估iCDCs的療效，研究人員在多種小鼠模型中進行了嚴格測試。

在缺血/再灌注（I/R）和心肌梗死（MI）小鼠模型中，iCDCs治療減少了炎癥性心臟纖維化，改善了心臟血流灌注（促進血管生成），并顯著改善了心臟的射血分數(shù)（EF%）和縮短分數(shù)（FS%）。在模擬非缺血性心衰的主動脈弓縮窄（TAC）壓力超負荷模型中，iCDCs同樣表現(xiàn)出減輕心臟功能障礙和纖維化的作用。即便在患有晚期心衰（EF ≤ 40%）的小鼠中，iCDCs仍能有效恢復(fù)心臟功能，促進新生血管形成，并顯著延長小鼠的生存期。

為了評估轉(zhuǎn)化潛力，研究團隊在非人靈長類（獼猴）心肌梗死模型中測試了iCDCs。結(jié)果顯示：

• 療效顯著：治療組獼猴的心臟射血分數(shù)在3個月后得到了持續(xù)改善，心臟核磁共振和病理學分析證實其減少了梗死面積和心臟各區(qū)域的纖維化，同時增強了血管生成并保留了存活的心肌細胞。

• 安全性良好：長達3個月的監(jiān)測顯示，iCDCs治療未引發(fā)血液學或肝腎功能的異常，也未導致系統(tǒng)性的全身免疫抑制。連續(xù)的動態(tài)心電圖監(jiān)測證實，iCDCs并未增加心室性心動過速或室性早搏等心律失常的風險。

臨床意義與未來展望

目前已開發(fā)出靶向FAP的CAR-T細胞和CAR-巨噬細胞來消除致病性成纖維細胞從而改善心臟功能。與這些直接通過細胞溶解或吞噬消除活化成纖維細胞的策略相比，iCDCs采取了一種機制更廣泛的策略。它通過重塑炎癥微環(huán)境，抑制效應(yīng)T細胞和髓系細胞活化、促進Tregs擴增，在不直接耗竭成纖維細胞（這對維持心臟結(jié)構(gòu)完整性很重要）的情況下發(fā)揮抗纖維化作用。這種非細胞溶解性的免疫調(diào)節(jié)方法，不僅能逆轉(zhuǎn)纖維化，還具備改善心臟血流灌注的促血管生成效應(yīng)，是一種更安全的替代方案。

此外，iCDCs利用了損傷心臟內(nèi)的內(nèi)源性心臟抗原池，實現(xiàn)了無需全身免疫抑制的局部免疫重塑，克服了傳統(tǒng)耐受性DC療法通常依賴外源抗原負載或系統(tǒng)性Treg誘導的局限性。

參考文獻

Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5