很多人被腸炎、反復(fù)拉肚子、腸道潰爛困擾，炎癥一發(fā)作就很難控制，現(xiàn)有的治療往往只能緩解，很難從根本上同時(shí)壓住炎癥、修好腸道。

怎樣找到一種安全有效的辦法，既能給腸道“消炎”，又能幫腸道“長(zhǎng)好傷口”，一直是醫(yī)學(xué)上的大難題。

基于此，2026年4月2日，南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院朱雨雨、馬宏躍、南京大學(xué)孫洋研究團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發(fā)表了“5-OH-TMT mitigates colitis through HTRA2 binding–mediated activation of the Dectin-1 signaling pathway”揭示了5-OH-TMT通過(guò)與HTRA2結(jié)合介導(dǎo)的Dectin-1信號(hào)通路激活，從而減輕結(jié)腸炎。

該研究發(fā)現(xiàn)，蟾毒色胺衍生物5?OH?TMT口服可明顯緩解小鼠結(jié)腸炎，減輕癥狀、抑制炎癥并修復(fù)腸道屏障。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，它能直接結(jié)合并抑制線粒體蛋白酶 HTRA2，進(jìn)而激活Dectin?1/CARD9黏膜保護(hù)通路，抑制 NF?κB 炎癥信號(hào)。研究證實(shí)HTRA2?Dectin?1是炎癥性腸病的全新潛在治療靶點(diǎn)。

圖一 5-OH-TMT緩解了DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

作者首先利用葡聚糖硫酸鈉在C57BL/6小鼠中建立了急性結(jié)腸炎模型，并根據(jù)相應(yīng)的治療方案，在體內(nèi)評(píng)估了5-OH-TMT的治療潛力。

給予葡聚糖硫酸鈉的小鼠發(fā)展出了嚴(yán)重的結(jié)腸炎，與健康對(duì)照組相比，其結(jié)腸顯著縮短。口服給予5-OH-TMT顯著減輕了這種結(jié)腸縮短，表明其對(duì)結(jié)腸結(jié)構(gòu)完整性具有保護(hù)作用。與宏觀發(fā)現(xiàn)一致的是，葡聚糖硫酸鈉組的小鼠表現(xiàn)出快速且進(jìn)行性的體重下降，以及相應(yīng)較高的疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（該評(píng)分反映體重減輕、糞便性狀和直腸出血情況）。5-OH-TMT治療顯著減輕了體重下降，并降低了疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分。

葡聚糖硫酸鈉組表現(xiàn)出嚴(yán)重的組織病理學(xué)損傷，其特征是黏膜結(jié)構(gòu)廣泛破壞、隱窩缺失、杯狀細(xì)胞耗竭以及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至固有層。相比之下，5-OH-TMT治療在很大程度上保持了結(jié)腸的結(jié)構(gòu)完整性，維持了隱窩結(jié)構(gòu)，恢復(fù)了杯狀細(xì)胞數(shù)量，并顯著減少了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

綜合來(lái)看，這些數(shù)據(jù)表明，5-OH-TMT有效減輕了小鼠葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的臨床和病理特征。

圖二 5-OH-TMT對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有保護(hù)作用

作者又在T 細(xì)胞依賴的TNBS結(jié)腸炎模型中，進(jìn)一步驗(yàn)證了 5-OH-TMT 的效果。結(jié)腸組織病理染色結(jié)果顯示，5-OH-TMT 能明顯保護(hù)腸道組織：TNBS 模型小鼠結(jié)腸出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，黏膜結(jié)構(gòu)破壞、隱窩丟失、大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而給藥后這些損傷都得到明顯改善，黏膜更完整、炎癥浸潤(rùn)顯著減少。

從觀察也能看出：TNBS 組結(jié)腸明顯發(fā)炎、水腫、管壁增厚、長(zhǎng)度明顯縮短；而 5-OH-TMT 處理后，結(jié)腸長(zhǎng)度更好保留，炎癥變化明顯減輕。在整體癥狀上，TNBS 小鼠體重持續(xù)明顯下降，給藥后體重下降也得到顯著緩解。

這些結(jié)果說(shuō)明，5-OH-TMT 具有很強(qiáng)的抗炎和腸道組織保護(hù)作用，進(jìn)一步支持它在炎癥性腸病中的治療潛力。

圖三 5-OH-TMT直接作用于HTRA2

作者先通過(guò)CCK-8實(shí)驗(yàn)確定了5-OH-TMT在NCM460細(xì)胞中無(wú)毒性的濃度3μM，再用靶點(diǎn)響應(yīng)可及性分析篩選出HTRA2是其直接作用靶點(diǎn)。

隨后通過(guò)細(xì)胞熱位移實(shí)驗(yàn)、藥物親和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，5-OH-TMT能直接結(jié)合并穩(wěn)定HTRA2蛋白，且對(duì)同源蛋白HTRA1無(wú)結(jié)合，說(shuō)明結(jié)合具有選擇性。

分子對(duì)接顯示藥物結(jié)合在HTRA2催化口袋，與Asn181、Lys395形成氫鍵；構(gòu)建突變體后，微量熱泳動(dòng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩個(gè)位點(diǎn)突變會(huì)讓結(jié)合親和力下降約10倍，進(jìn)一步證明相互作用具有特異性。同時(shí)，靶點(diǎn)分析顯示5-OH-TMT可影響HTRA2的底物結(jié)合或催化區(qū)域，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)給藥后小鼠結(jié)腸中HTRA2蛋白明顯降低。

這些結(jié)果共同證明，HTRA2是5-OH-TMT在體內(nèi)外直接且特異的作用靶點(diǎn)。

總結(jié)

該研究明確5?OH?TMT可有效治療實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎，其通過(guò)直接結(jié)合并抑制 HTRA2，同時(shí)抑制NF?κB炎癥通路、激活Dectin?1/CARD9黏膜保護(hù)通路，發(fā)揮 “抗炎 + 修復(fù)腸道屏障” 的雙重作用。這一HTRA2–Dectin?1新軸的發(fā)現(xiàn)，不僅為5?OH?TMT用于炎癥性腸病提供了關(guān)鍵理論支撐，也證實(shí)HTRA2是極具前景的抗炎與黏膜修復(fù)治療新靶點(diǎn)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01782-0

小編的話：

你有沒(méi)有過(guò)這樣的時(shí)刻：一頓飯沒(méi)吃對(duì)，或者壓力一大，腸道就開(kāi)始反復(fù)“鬧脾氣”，那種隱隱作痛和不適只有自己知道？

以前我們總覺(jué)得，對(duì)付腸道炎癥就像“救火”，按下葫蘆浮起瓢。

但現(xiàn)在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腸道里可能藏著一位“雙向守護(hù)者”——HTRA2-Dectin-1通路。它就像一位既會(huì)“消炎”又會(huì)“修護(hù)”的全能管家，在努力讓腸道真正恢復(fù)平靜與健康。

科學(xué)正在讀懂你每一次不適背后的信號(hào)，也許不久后，我們就能更溫柔地安撫好自己的腸胃了。

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