類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫病，以滑膜炎癥和進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為主要特征，全球約1%的人口受其影響。盡管靶向生物制劑和JAK抑制劑等藥物已取得進(jìn)展，但治療反應(yīng)異質(zhì)性大、長(zhǎng)期毒性風(fēng)險(xiǎn)以及難以實(shí)現(xiàn)完全緩解等臨床挑戰(zhàn)依然突出。近年來(lái)，腸道屏障功能障礙和腸道菌群失調(diào)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用日益受到重視，“腸-關(guān)節(jié)軸”概念為開發(fā)新型治療策略提供了理論依據(jù)。

2026年4月10日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院周民教授、董佳博士和成都大學(xué)楊進(jìn)教授研究團(tuán)隊(duì)在《Trends in Biotechnology》期刊上發(fā)表題為《Targeting the gut-joint axis: an oral Spirulina hydrogel as an adjuvant strategy for rheumatoid arthritis therapy》的研究論文。該研究由周民教授、董佳博士和楊進(jìn)教授共同通訊，王若溪、佟艾穎和朱海雙為共同第一作者。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種口服螺旋藻水凝膠，通過(guò)修復(fù)腸道屏障、重塑腸道菌群和調(diào)節(jié)系統(tǒng)免疫，與常規(guī)抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出顯著的協(xié)同治療效果。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)孟德爾隨機(jī)化分析證實(shí)了腸道菌群與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的因果關(guān)系。結(jié)果顯示，雙歧桿菌等三個(gè)菌屬對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有保護(hù)作用，而另一些菌屬則與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)?；诖耍芯咳藛T利用具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和菌群調(diào)節(jié)活性的食用藍(lán)藻——螺旋藻，結(jié)合黃原膠、魔芋葡甘露聚糖和海藻酸鈉三種生物相容性多糖，構(gòu)建了口服螺旋藻水凝膠。該水凝膠具備優(yōu)良的流變學(xué)特性，在胃酸中保持穩(wěn)定，進(jìn)入腸道后實(shí)現(xiàn)緩釋，同時(shí)具有良好的黏膜粘附性和吞咽順應(yīng)性。

體外實(shí)驗(yàn)表明，螺旋藻水凝膠能夠顯著修復(fù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠糞便上清液誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞單層屏障損傷，上調(diào)緊密連接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表達(dá)，并有效減輕脂多糖刺激引起的腸道上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡。體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證實(shí)，螺旋藻水凝膠在胃腸道內(nèi)滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，并在小腸和盲腸區(qū)域逐漸降解，實(shí)現(xiàn)了持續(xù)的藥物釋放。

在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)首先驗(yàn)證了腸道屏障損傷與關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的密切關(guān)聯(lián)：關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重的小鼠表現(xiàn)出明顯的腸道通透性增加、緊密連接蛋白表達(dá)下降和腸道黏膜損傷。隨后，口服螺旋藻水凝膠聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸的治療方案展現(xiàn)出最佳療效——關(guān)節(jié)腫脹、骨侵蝕和軟骨降解得到最顯著的改善，疼痛閾值提高近四倍。機(jī)制研究表明，聯(lián)合治療顯著修復(fù)了腸道屏障功能，上調(diào)了腸道和結(jié)腸組織中緊密連接蛋白的表達(dá)，同時(shí)調(diào)節(jié)了系統(tǒng)性免疫平衡：脾臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例增加、Th17細(xì)胞比例下降，血清抗炎因子IL-10升高、促炎因子IL-17降低。16S rDNA測(cè)序分析顯示，螺旋藻水凝膠聯(lián)合治療重塑了腸道菌群結(jié)構(gòu)，富集了Muribaculaceae、擬桿菌屬等產(chǎn)短鏈脂肪酸的有益菌，并顯著提高了盲腸中乙酸、丙酸、丁酸等免疫調(diào)節(jié)性短鏈脂肪酸的水平。糞便微生物移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，腸道菌群在介導(dǎo)螺旋藻水凝膠治療效應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵因果作用——移植活菌群可復(fù)制治療效果，而熱滅活菌群則無(wú)效。此外，螺旋藻水凝膠與甲氨蝶呤聯(lián)用也顯示出優(yōu)于甲氨蝶呤單藥的協(xié)同治療效果，長(zhǎng)期口服安全性評(píng)估未見任何器官毒性或血液學(xué)異常。

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