激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌是乳腺癌中最常見的亞型，約占所有病例的70%。目前，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為這類晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。然而，幾乎所有的患者最終都會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，而耐藥后的治療策略至今仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。如何克服CDK4/6抑制劑耐藥，成為臨床亟待解決的難題。

2026年3月20日，中國人民解放軍總醫(yī)院王濤團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》期刊上發(fā)表題為《Dalpiciclib plus chidamide in HR+/HER2- advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor failure: a phase Ib trial》的研究論文。該研究通過一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)，探索了新型CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿┪鬟_(dá)本胺在CDK4/6抑制劑治療失敗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性和初步療效。

研究團(tuán)隊(duì)首先在體外實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了聯(lián)合用藥的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在兩種ER+/HER2-乳腺癌細(xì)胞系中，達(dá)爾西利與西達(dá)本胺聯(lián)用顯著增強(qiáng)了細(xì)胞殺傷效果，聯(lián)合用藥指數(shù)小于1，表明兩者具有協(xié)同作用。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，聯(lián)合治療使G0/G1期和G2/M期的細(xì)胞比例顯著增加，同時(shí)S期細(xì)胞減少，凋亡細(xì)胞比例明顯上升。蛋白質(zhì)印跡分析進(jìn)一步證實(shí)，聯(lián)合用藥有效抑制了細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控因子的磷酸化水平，并上調(diào)了促凋亡蛋白的表達(dá)。值得注意的是，PIK3CA野生型細(xì)胞對聯(lián)合治療的敏感性優(yōu)于PIK3CA突變型細(xì)胞。

研究人員還利用患者來源的乳腺癌類器官模型驗(yàn)證了聯(lián)合療法的效果。結(jié)果顯示，與單藥治療相比，達(dá)爾西利聯(lián)合西達(dá)本胺治療組的類器官體積明顯縮小，死細(xì)胞比例顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)的臨床前基礎(chǔ)。

該研究采用貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量探索，共納入22例既往CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究設(shè)置了4個(gè)劑量組，結(jié)果顯示劑量限制性毒性發(fā)生率為13.6%，主要表現(xiàn)為4級(jí)血小板減少癥。綜合安全性和初步療效，研究團(tuán)隊(duì)確定了最大耐受劑量為達(dá)爾西利100 mg/d聯(lián)合西達(dá)本胺25 mg 每周兩次。

在安全性方面，所有患者均發(fā)生了3-4級(jí)不良事件，最常見的包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和血小板減少，這些毒性與兩種藥物已知的安全性特征一致。未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件，通過劑量調(diào)整和對癥支持治療，毒性反應(yīng)總體可控。

療效評估顯示，總體客觀緩解率為9.1%，疾病控制率為68.2%。在最大耐受劑量組，客觀緩解率提升至16.7%。值得注意的是，最大耐受劑量組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到12.3個(gè)月，顯著優(yōu)于總體人群的5.8個(gè)月。研究者分析認(rèn)為，這可能與該組患者腫瘤負(fù)荷相對較低、既往CDK4/6抑制劑治療持續(xù)時(shí)間更長有關(guān)。

生物標(biāo)志物分析為理解療效差異提供了重要線索。在14例完成基因檢測的患者中，PIK3CA突變率為57.1%。攜帶PIK3CA突變的患者中位無進(jìn)展生存期為5.04個(gè)月，而野生型患者為9.25個(gè)月。同樣，ESR1突變和TP53突變也與較短的無進(jìn)展生存期相關(guān)，提示這些基因變異可能是影響聯(lián)合治療療效的關(guān)鍵因素。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號(hào)，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯(cuò)誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~