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衰老，是癌癥、心血管疾病、免疫炎癥以及神經(jīng)退行性病變等幾乎所有慢性重大疾病的共同底層風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管科學(xué)界對(duì)基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、慢性炎癥等“衰老標(biāo)志（Hallmarks of Ageing）”的研究和理解已日益深入，但一個(gè)尷尬的現(xiàn)實(shí)是：真正能精準(zhǔn)靶向衰老機(jī)制、顯著延緩功能衰退的臨床藥物依舊寥寥無幾。

數(shù)據(jù)顯示，目前最具權(quán)威的抗衰老藥物數(shù)據(jù)庫 DrugAge 僅收錄了約1000種干預(yù)手段；而美國國家老化研究所（NIA）的干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目（ITP）自2004年啟動(dòng)以來，在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪z傳異質(zhì)性小鼠實(shí)驗(yàn)中，也僅系統(tǒng)評(píng)估了50多種化合物，而且其中僅雷帕霉素、阿卡波糖等極少數(shù)藥物展現(xiàn)了可重復(fù)的延壽效果。傳統(tǒng)哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)輒耗時(shí)數(shù)年、耗資巨大且通量極低，已完全無法匹配當(dāng)前 AI 驅(qū)動(dòng)的億級(jí)化學(xué)空間探索需求。

如何破局？

近日，南方科技大學(xué)呂宇軒教授、電子科技大學(xué)鮮波教授、澳門科技大學(xué)朱健康院士，聯(lián)合德國萊布尼茲老化研究所Alessandro Cellerino教授、德國馬普進(jìn)化生物學(xué)所Judith Bossen博士等國際跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，在衰老領(lǐng)域權(quán)威期刊Ageing Research Reviews上發(fā)表重磅綜述。文章首次系統(tǒng)性地定義了以線蟲、果蠅、非洲鳉魚為核心，融合自動(dòng)化機(jī)器人、高內(nèi)涵成像與人工智能的“高通量篩選（HTS）新范式”。

綜述提出，線蟲、果蠅與非洲鳉魚并非孤立的實(shí)驗(yàn)工具，而是構(gòu)成了一個(gè)互補(bǔ)的“戰(zhàn)略連續(xù)體”，在實(shí)驗(yàn)通量、生理復(fù)雜度與臨床轉(zhuǎn)化潛力之間取得了精準(zhǔn)平衡。

線蟲（C. elegans）：壽命僅 15-25 天，全身透明，是目前唯一能實(shí)現(xiàn)單次并行監(jiān)測(cè)數(shù)千只個(gè)體、通量最高的多細(xì)胞動(dòng)物平臺(tái)。

果蠅（Drosophila）：擁有約 75% 的人類致病基因同源物，其1-2個(gè)月的壽命跨度，以及明確的性別差異與晝夜節(jié)律，是研究神經(jīng)系統(tǒng)、腸道、肌肉衰老及性別特異性干預(yù)的理想平臺(tái)。

非洲鳉魚（Killifish）：衰老研究的新型“特種兵”。作為最短壽的實(shí)驗(yàn)室脊椎動(dòng)物（中位壽命 4-6 個(gè)月），它填補(bǔ)了無脊椎動(dòng)物與哺乳動(dòng)物間的空白，能重現(xiàn)神經(jīng)炎癥、認(rèn)知衰退等脊椎動(dòng)物特有的復(fù)雜衰老表型。

綜述將當(dāng)前的 HTS 硬件平臺(tái)歸納為兩大演進(jìn)路徑：

其一為微流控精準(zhǔn)平臺(tái)，以WormFarm、HeALTH為代表。這些系統(tǒng)在微小芯片上對(duì)個(gè)體進(jìn)行長時(shí)程縱向追蹤，提供極高的測(cè)量精度和時(shí)空分辨率。雖然其制造成本較高，但在揭示微觀行為與環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)方面具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。

其二為標(biāo)準(zhǔn)化自動(dòng)化平臺(tái)，以WormBot、Lifespan Machine及DIAMonDS為代表。這類平臺(tái)將標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)耗材與機(jī)器人液體處理、自動(dòng)化成像管線相結(jié)合。例如，Megapixel Camera Array可在單次實(shí)驗(yàn)中并行分析多達(dá)23,000只線蟲。這種低成本、易標(biāo)準(zhǔn)化的模式，配合AI分析，已成為大規(guī)模藥物初篩的主流方向。

現(xiàn)代篩選標(biāo)準(zhǔn)已不再滿足于單純的“延壽”，而是轉(zhuǎn)向多維度健康指標(biāo)：如運(yùn)動(dòng)機(jī)能、腸道屏障完整性（如經(jīng)典的“藍(lán)精靈試驗(yàn)”）、認(rèn)知記憶和睡眠、炎癥基因表達(dá)等，構(gòu)建起更立體的篩選框架。

如今，人工智能已深度嵌入抗衰老藥物篩選的每一個(gè)環(huán)節(jié)。

計(jì)算前置：AI 平臺(tái)如AgeXtend能夠在計(jì)算機(jī)內(nèi)（in silico）對(duì)超過10億個(gè)分子進(jìn)行虛擬篩選，預(yù)測(cè)候選分子的毒性與活性，極大收窄了實(shí)驗(yàn)搜索空間。

表型識(shí)別：深度學(xué)習(xí)模型（如WormCNN、Vision Transformer）已實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的像素級(jí)分割與生物學(xué)年齡預(yù)測(cè)。在果蠅研究中，AI視頻追蹤甚至輔助發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)調(diào)控睡眠的新基因。

衰老時(shí)鐘（Ageing Clocks）：綜述重點(diǎn)討論了基于多組學(xué)數(shù)據(jù)訓(xùn)練的AI衰老鐘。它不僅能作為HTS的“替代終點(diǎn)”量化藥物效果，還能通過可解釋AI定位關(guān)鍵信號(hào)通路（如mTOR、線粒體模塊），輔助闡明藥物作用機(jī)制（MoA）。

綜述坦誠討論了核心挑戰(zhàn)：無脊椎動(dòng)物缺乏適應(yīng)性免疫，藥物代謝特性與人類差異顯著，且深度學(xué)習(xí)的“黑箱”特性亟需引入因果推斷框架。

面向未來，團(tuán)隊(duì)提出了“混合式反饋管線”新范式：無脊椎動(dòng)物快速發(fā)現(xiàn) → 跨物種迭代驗(yàn)證 → 整合多組學(xué)精煉因果結(jié)構(gòu) → 類器官平臺(tái)揭示人體特異性風(fēng)險(xiǎn) → 最終進(jìn)入哺乳動(dòng)物驗(yàn)證。

這不再是一個(gè)僵化的線性流程，而是一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、持續(xù)優(yōu)化的閉環(huán)系統(tǒng)。當(dāng) AI 與自動(dòng)化技術(shù)能夠精準(zhǔn)解析并調(diào)控生物系統(tǒng)的衰老軌跡時(shí)，人類跨越“健康鴻溝”、實(shí)現(xiàn)健康老齡化的目標(biāo)將不再遙遠(yuǎn)。

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參考資料：

[1]Ji X, Pan Y, Lei J, et al. High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges. Ageing Research Reviews, 2026. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163726001169