題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

阿爾茨海默?。ˋD），是一種以進(jìn)行性記憶喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病。大量研究已證實(shí)，外側(cè)內(nèi)嗅皮層（LEC）是AD病理最早出現(xiàn)異常的腦區(qū)，早于海馬萎縮，尤其是第2/3層神經(jīng)元。

在健康大腦中，LEC負(fù)責(zé)聯(lián)想記憶編碼，是學(xué)習(xí)新知識(shí)、形成新記憶的關(guān)鍵區(qū)域，但這一過(guò)程嚴(yán)格依賴中腦腹側(cè)被蓋區(qū)/黑質(zhì)致密部（VTA/SNc）的多巴胺輸入。

多巴胺神經(jīng)元因其高代謝壓力和對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，在衰老過(guò)程中本就容易受損。然而，尚不清楚在AD早期階段，LEC的多巴胺輸入是否存在障礙，以及這種障礙是否導(dǎo)致記憶受損。

2026年4月23日，美國(guó)加州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Neuroscience"期刊上發(fā)表了一篇題為" Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease "的研究論文。

研究顯示，在AD早期階段，投射到LEC的多巴胺神經(jīng)元就出現(xiàn)了功能障礙，并直接導(dǎo)致記憶形成能力受損，而AD早期記憶損傷并非神經(jīng)元死亡所致，這意味著，在神經(jīng)元損傷之前，通過(guò)調(diào)控多巴胺功能，能有效挽救記憶。

重要的是，通過(guò)光遺傳激活神經(jīng)元，或使用臨床老藥左旋多巴（L-DOPA），能成功恢復(fù)LEC神經(jīng)元的記憶編碼功能，顯著改善記憶損傷。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用APP基因敲入小鼠模型（APP-KI），其更貼近人類AD病理進(jìn)程，分析了AD早期階段對(duì)內(nèi)嗅皮層功能障礙的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在年輕（3-6個(gè)月）APP-KI小鼠中，記憶形成能力顯著下降，但記憶提取、嗅覺(jué)感知功能正常，隨著年齡的增長(zhǎng)，記憶損傷進(jìn)一步嚴(yán)重，這精準(zhǔn)模擬了AD的早期記憶受損特征。

進(jìn)一步對(duì)內(nèi)嗅皮層分析發(fā)現(xiàn)，AD小鼠模型外側(cè)內(nèi)嗅皮層第2/3層神經(jīng)元編碼模式出現(xiàn)紊亂，無(wú)法完成獎(jiǎng)勵(lì)線索的泛化整合，這直接導(dǎo)致聯(lián)想記憶編碼失敗。而在健康小鼠中，第2/3層神經(jīng)元是聯(lián)想記憶編碼的關(guān)鍵，可將獎(jiǎng)勵(lì)線索整合編碼，形成記憶。

值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠模型外側(cè)內(nèi)嗅皮層多巴胺神經(jīng)元并沒(méi)有出現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)退化，但針對(duì)新獎(jiǎng)勵(lì)線索的多巴胺釋放信號(hào)顯著減弱，顯示出多巴胺功能障礙，這可能是導(dǎo)致記憶編碼紊亂的核心原因。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了干預(yù)策略，發(fā)現(xiàn)通過(guò)光遺傳激活外側(cè)內(nèi)嗅皮層多巴胺神經(jīng)元，可快速恢復(fù)AD小鼠模型的學(xué)習(xí)能力。

另外，使用臨床常見(jiàn)的帕金森病藥物左旋多巴（L-DOPA，多巴胺前體），同樣能恢復(fù)小鼠外側(cè)內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元的記憶編碼功能，顯著改善聯(lián)想記憶表現(xiàn)。在tau病理模型中，L-DOPA也顯示出類似的記憶改善效果。

左旋多巴治療恢復(fù)聯(lián)想記憶功能（圖源：論文截圖）

研究指出，這項(xiàng)研究首次明確，外側(cè)內(nèi)嗅皮層多巴胺功能異常，可能是AD早期階段記憶受損的直接原因，L-DOPA作為一種已上市的老藥，有望用于緩解早期AD患者的記憶損傷。

綜上，結(jié)果表明，AD早期記憶損傷并非神經(jīng)元死亡所致，而是多巴胺功能障礙所致，這意味著，在神經(jīng)元損傷之前，通過(guò)調(diào)控多巴胺功能，能有效挽救記憶，為AD治療開(kāi)辟了全新路徑。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02260-w

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