腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的功能耗竭是免疫治療療效受限的核心障礙。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在部分腫瘤中取得突破，但原發(fā)性和獲得性耐藥仍普遍存在。目前研究多聚焦于T細(xì)胞的抑制性受體信號(hào)，但對(duì)于代謝微環(huán)境如何直接觸發(fā)T細(xì)胞死亡、導(dǎo)致其瘤內(nèi)豐度下降的機(jī)制認(rèn)知尚不充分。深入解析腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞獨(dú)特的死亡調(diào)控通路，對(duì)于開發(fā)逆轉(zhuǎn)免疫耐受的新型聯(lián)合治療策略具有重要意義。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心李疆教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表了題為《STING synergizes with TOX suppressing HO-1 expression to trigger ferroptosis in tumor-infiltrating CD8+ T cell and immunotherapy resistance》的研究論文。該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中的乳酸通過(guò)激活STING-TOX信號(hào)軸、抑制HO-1表達(dá)，誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞發(fā)生線粒體依賴性鐵死亡，最終導(dǎo)致免疫治療耐受的核心機(jī)制。

研究人員首先構(gòu)建了CD8+ T細(xì)胞特異性敲除STING或TOX的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些缺陷型T細(xì)胞在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性。這些細(xì)胞在瘤內(nèi)表現(xiàn)出更高的浸潤(rùn)頻率、更強(qiáng)的IFN-γ和顆粒酶B產(chǎn)生能力，并富集TCF-1+Ly108+CD69+前體耗竭樣及CXCR5+干細(xì)胞樣亞群，提示其功能狀態(tài)得到了有效維持。

轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，與野生型相比，STING或TOX缺陷的瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞中多個(gè)鐵死亡驅(qū)動(dòng)基因顯著下調(diào)，而鐵死亡抑制基因如Hmox1和Slc7a11則明顯上調(diào)。進(jìn)一步的流式及免疫熒光驗(yàn)證表明，這些細(xì)胞內(nèi)的鐵離子累積和脂質(zhì)過(guò)氧化水平顯著降低，同時(shí)伴隨GPX4和HO-1蛋白表達(dá)升高，表明其對(duì)鐵死亡具有更強(qiáng)的抵抗能力。

機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)STING與TOX在CD8+ T細(xì)胞內(nèi)形成正向轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)路，共同抑制HO-1的表達(dá)。HO-1的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子過(guò)度累積，誘導(dǎo)線粒體活性氧爆發(fā)及線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，最終觸發(fā)線粒體依賴性鐵死亡。在線粒體功能層面，STING或TOX缺陷的T細(xì)胞則保留了更高的線粒體質(zhì)量、ATP合成能力及線粒體DNA拷貝數(shù)。

進(jìn)一步探索微環(huán)境因素，研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞大量分泌的乳酸是激活上述信號(hào)軸的關(guān)鍵上游信號(hào)。乳酸通過(guò)MCT1進(jìn)入CD8+ T細(xì)胞后，上調(diào)STING磷酸化及TOX表達(dá)，同時(shí)抑制HO-1，導(dǎo)致線粒體損傷和鐵死亡發(fā)生。使用MCT1抑制劑AZD3965可有效阻斷這一過(guò)程，并顯著抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，提升瘤內(nèi)功能性CD8+ T細(xì)胞比例。

在治療應(yīng)用層面，研究者將STING或TOX缺陷的CD8+ T細(xì)胞與低劑量PD-1/TIM-3抗體、化療藥物順鉑或STING激動(dòng)劑ADU-S100聯(lián)合使用，在多種小鼠模型中均觀察到協(xié)同增效的腫瘤抑制作用，療效顯著優(yōu)于單一療法，提示靶向T細(xì)胞內(nèi)在STING/TOX信號(hào)有望成為增強(qiáng)ACT及聯(lián)合治療敏感性的新策略。

臨床樣本分析顯示，宮頸癌患者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中TOX表達(dá)升高或HO-1表達(dá)降低均與不良預(yù)后顯著相關(guān)。單細(xì)胞測(cè)序及免疫組化結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞中TOX與STING轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)，且其在T細(xì)胞中的表達(dá)模式與患者無(wú)病生存期及總生存期密切相關(guān)。

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