在慢性乙型肝炎（CHB）的治療史上，核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）無(wú)疑是最重要的藥物類(lèi)別之一。從早期的拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯(ADV），到如今的恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、丙酚替諾福韋（TAF）、艾米替諾福韋（TMF），再到最新上市的甲磺酸普雷福韋（PDF），這一類(lèi)藥物不斷迭代升級(jí)。

這些藥物的名字里，很多都帶有一個(gè)共同的“詞根”——“福韋”。今天，我們就從“阿德福韋”和“阿德福韋酯”這兩個(gè)看似一樣，實(shí)則不同的名字說(shuō)起，聊聊NAs背后的藥物結(jié)構(gòu)故事。

阿德福韋 vs 阿德福韋酯：一個(gè)“酯”字，差在哪里？

阿德福韋（PMEA）是核心的活性抗病毒成分。但因其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性，存在極性大、脂溶性差的問(wèn)題，口服后很難被胃腸道吸收進(jìn)入血液，換句話(huà)說(shuō)，PMEA“不能成為吃下去就能被胃腸道吸收且發(fā)揮療效的藥品”。

阿德福韋酯（ADV）則是為了解決這個(gè)問(wèn)題而誕生的“前藥”�？茖W(xué)家在阿德福韋的基礎(chǔ)上做了一個(gè)小改動(dòng)——加上了磷脂基團(tuán)，提高了分子的脂溶性，從而提升了胃腸吸收能力。但問(wèn)題并沒(méi)有完全解決。ADV在血液中極不穩(wěn)定，不到2分鐘就會(huì)被代謝成原始活性藥物PMEA�；钚运幬镞�沒(méi)來(lái)得及到達(dá)肝臟發(fā)揮作用，就已經(jīng)在血液中被“提前釋放”了。結(jié)果就是：抗病毒效果不理想，而且由于藥物全身暴露量高，腎毒性較大，臨床只能小劑量（10mg）給藥 1。所以，PMEA和ADV并不相同，PMEA是發(fā)揮抗病毒作用的“活性成分”，ADV是承載活性成分的“前藥”。

圖1 PMEA、ADV分子結(jié)構(gòu)

從“不能成藥”到“靶向低毒”：前藥設(shè)計(jì)的兩次飛躍

從PMEA到ADV，是整個(gè)NAs類(lèi)藥物研發(fā)的縮影，事實(shí)上所有的NAs類(lèi)藥物都是從PMEA發(fā)展過(guò)來(lái)的。NAs的核心活性成分[如PMEA、替諾福韋（TFV）]均為高極性磷酸/磷酸類(lèi)化合物，在成藥過(guò)程中存在兩大關(guān)鍵瓶頸：一、脂溶性差——口服吸收困難；二、缺乏肝靶向性——藥物在全身分布，容易引起腎毒性、骨密度下降等副作用。為了解決這兩個(gè)問(wèn)題，藥物化學(xué)家們采用了兩種不同的優(yōu)化策略。

策略一：提升脂溶性，解決吸收問(wèn)題

為了解決活性成分能否成藥的問(wèn)題，誕生了ADV、TDF等第一代前藥。通過(guò)酯化修飾，藥物的口服吸收確實(shí)改善了，但血液穩(wěn)定性不足的問(wèn)題依然存在。TDF在血液中的半衰期只有0.4分鐘，很快就會(huì)被代謝成活性成分TFV，導(dǎo)致腎臟和骨骼的暴露量較高，長(zhǎng)期使用存在骨腎安全性風(fēng)險(xiǎn) 2 。

后續(xù)的TAF、TMF在這一思路上做了進(jìn)一步優(yōu)化 3-?。通過(guò)引入磷酰胺化結(jié)構(gòu)，TAF、TMF在血液中的穩(wěn)定性大幅提升（半衰期分別達(dá)到30.6分鐘和31.8分鐘），細(xì)胞膜穿透性也更好。因此，TAF和TMF可以用更小的劑量（25mg）達(dá)到與TDF（300mg）相當(dāng)?shù)寞熜В瑫r(shí)骨腎安全性顯著改善。但代價(jià)是——血脂相關(guān)不良事件發(fā)生率升高。

圖2 PMEA、TFV、TDF、TAF、TMF分子結(jié)構(gòu)

策略二：實(shí)現(xiàn)藥物肝臟靶向性

這是更進(jìn)階的研發(fā)思路。既然乙肝病毒主要在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，為什么不把藥物“定向送達(dá)”到肝臟呢？HepDirect?肝靶向技術(shù)就是這一思路的典型代表。以PDF為例，科學(xué)家在PMEA的基礎(chǔ)上引入芳基磷酸環(huán)二酯結(jié)構(gòu)，形成了全新的前藥。

基于HepDirect?肝靶向技術(shù)，使得PDF血液中足夠穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)達(dá)2-6小時(shí)，遠(yuǎn)高于ADV（<2分鐘）、TDF（0.4分鐘）、TAF(30.6分鐘）和TMF（31.8分鐘）。只有當(dāng)PDF到達(dá)肝臟時(shí)，才會(huì)被肝臟中特異性高表達(dá)的酶活化，從而釋放出活性抗病毒成分PMEA�；罨蟮漠a(chǎn)物帶有電荷，難以穿過(guò)肝細(xì)胞膜外流，從而實(shí)現(xiàn)活性藥物在肝臟內(nèi)的高濃度蓄積 ? ，直接發(fā)揮抗病毒療效。

圖3 PMEA、PDF分子結(jié)構(gòu)

PDF III期臨床試驗(yàn)證實(shí)了HepDirect?肝靶向技術(shù)的臨床價(jià)值：PDF抗病毒療效確切，同時(shí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著更低，在腎臟安全性和骨密度保護(hù)方面均優(yōu)于TDF。值得一提的是，在乙肝表面抗原（HBsAg）下降幅度上，PDF組顯著高于TDF組，治療144周時(shí)HBsAg≤1000 IU/mL的患者比例高達(dá)46.1%�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PDF憑借其肝臟靶向機(jī)制，可能帶來(lái)具有臨床意義的額外獲益——HBsAg持續(xù)降低，這對(duì)追求功能性治愈的患者尤為重要 ? ，同時(shí)也有利于降低肝硬化肝癌發(fā)生率。

PDF 96周 III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已發(fā)表于國(guó)際肝病領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Hepatology》，獲得了國(guó)際肝病學(xué)界的專(zhuān)業(yè)認(rèn)證。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南》中，PDF被列為HBV相關(guān)肝癌患者的1級(jí)推薦、1A級(jí)證據(jù) ?。

小結(jié)

從“難以成藥”到“成功成藥”，從“全身分布”到“肝臟靶向”，NAs的迭代歷程，本質(zhì)上是藥物化學(xué)家持續(xù)優(yōu)化藥物特性的進(jìn)化史。每一次分子結(jié)構(gòu)的精細(xì)改進(jìn)，最終都轉(zhuǎn)化為患者臨床療效與用藥安全性的切實(shí)提升。

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