線粒體自噬是真核細(xì)胞選擇性清除受損線粒體、維持代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程。在植物病原真菌中，該機(jī)制與侵染結(jié)構(gòu)的形成和致病力密切相關(guān)。然而，位于線粒體內(nèi)膜上的自噬調(diào)控因子及其翻譯后修飾機(jī)制長期未被闡明，限制了針對(duì)植物真菌病害的藥物靶點(diǎn)開發(fā)。

2026年4月20日，浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院林福呈教授和劉小紅教授團(tuán)隊(duì)在《自然·微生物學(xué)》發(fā)表題為“MoCox6 is a regulator of mitophagy and a druggable target in Magnaporthe oryzae”的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜蛋白MoCox6是稻瘟病菌選擇性線粒體自噬的核心調(diào)控因子，并基于其結(jié)構(gòu)特征篩選出廣譜抗真菌候選化合物Pan-RAS-IN-1，為水稻稻瘟病等重大真菌病害的綠色防控提供了新策略。

研究團(tuán)隊(duì)通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)與互作組學(xué)聯(lián)合篩選，鑒定出定位于線粒體內(nèi)膜的細(xì)胞色素c氧化酶亞基MoCox6。該蛋白在正常狀態(tài)下被線粒體外膜屏蔽；當(dāng)外膜發(fā)生蛋白酶體依賴性破裂后，MoCox6暴露于胞質(zhì)，并同時(shí)結(jié)合自噬起始蛋白MoAtg5和成核因子MoAtg14，從而橋接自噬體前體與受損線粒體，啟動(dòng)選擇性降解。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去琥珀酰化酶MoSirt5通過特異性去除MoCox6第144位賴氨酸的琥珀�；揎�，調(diào)控其與自噬蛋白的互作能力。結(jié)構(gòu)生物學(xué)與點(diǎn)突變分析顯示，第95位天冬氨酸是MoCox6兼具線粒體代謝支持與自噬誘導(dǎo)雙重功能的關(guān)鍵殘基，該位點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致琥珀酰輔酶A池耗竭、線粒體膜電位喪失以及完全的自噬缺陷。

鑒于MoCox6在稻瘟病菌致病力中的核心作用，團(tuán)隊(duì)針對(duì)其第95位天冬氨酸形成的表面空腔開展了高通量虛擬篩選，從約20萬個(gè)小分子化合物中鑒定出Pan-RAS-IN-1。表面等離子體共振和分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，該化合物以微摩爾級(jí)親和力穩(wěn)定結(jié)合于MoCox6的活性口袋，直接阻斷其與MoAtg5和MoAtg14的互作，從而抑制線粒體自噬流。田間試驗(yàn)顯示，施用Pan-RAS-IN-1對(duì)水稻葉瘟的防控效果與市售主流殺菌劑三環(huán)唑和多菌靈相當(dāng)，且對(duì)水稻種子萌發(fā)和植株生長無可見毒性。更重要的是，MoCox6的關(guān)鍵結(jié)合殘基在稻瘟病菌、西瓜炭疽病菌、禾谷鐮刀菌、灰霉菌等七種重要植物病原真菌中高度保守，Pan-RAS-IN-1對(duì)上述病原均表現(xiàn)出顯著抑菌活性，并在黃瓜炭疽病和小麥赤霉病活體實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了其廣譜防效。

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