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除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要因素

撰文丨師春煥

隨著全球人口老齡化加劇，癡呆癥的患病率不斷上升。阿爾茨海默�。ˋD）作為最常見的癡呆類型，正成為影響老年人生活質(zhì)量的重大健康挑戰(zhàn)。除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[1]。我們一起來(lái)看看吧。

01

抗膽堿能藥物或具有抗膽堿作用的藥物

?代表藥物：

• 抗抑郁藥：阿米替林、帕羅西汀、多塞平等；

• 抗精神病藥：氯氮平、洛沙平等；

• 抗膽堿能解痙藥：阿托品、東莨菪堿等；

• 抗組胺藥：苯海拉明、氯苯那敏等；

• 膀胱解痙藥：奧昔布寧、托特羅定等；

• 抗帕金森病藥：苯海索等。

?作用機(jī)制：乙酰膽堿是參與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。抗膽堿能藥物可穿過(guò)血腦屏障，阻斷毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR M1-M5），減少乙酰膽堿介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)，直接損害認(rèn)知功能。

此外，這類藥物還可能通過(guò)抑制乙酰膽堿依賴性抗炎系統(tǒng)，加速神經(jīng)退行性病變進(jìn)程[2]。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

• 英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究（n=284,343）顯示，多種抗膽堿能藥物與癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：抗抑郁藥（OR=1.29）、膀胱解痙藥（OR=1.65）、抗精神病藥（OR=1.70）、抗癲癇藥（OR=1.39）、抗帕金森藥（OR=1.52）[3]。

• 一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究、涉及156萬(wàn)參與者的薈萃分析顯示，抗膽堿能藥物使用與全因癡呆和AD風(fēng)險(xiǎn)增加約20%相關(guān)[4]。

• 研究還發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)與藥物劑量呈正相關(guān)：使用1、2、3、4種抗膽堿能藥物，癡呆風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.6、2.1、2.6和2.6倍[5]。

02

苯二氮?類藥物

?代表藥物：阿普唑侖、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。

?作用機(jī)制：這類藥物可穿過(guò)血腦屏障，與GABA-A受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，降低大腦興奮性。長(zhǎng)期使用可能通過(guò)影響海馬體α5-GABA-A受體功能，干擾學(xué)習(xí)記憶過(guò)程；同時(shí)，可能導(dǎo)致突觸可塑性改變、神經(jīng)遞質(zhì)失衡，并增加跌倒、譫妄等風(fēng)險(xiǎn)，間接加劇認(rèn)知損傷[6]。

然而，還有研究顯示，苯二氮?類藥物可能通過(guò)改善睡眠質(zhì)量，促進(jìn)腦內(nèi)毒性物質(zhì)（如Aβ）清除，發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[7]。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

研究結(jié)論不完全一致，但長(zhǎng)期、大劑量使用更傾向于風(fēng)險(xiǎn)增加：

• 一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)105,725名60歲以上人群的人群研究顯示，苯二氮?類藥物使用者癡呆風(fēng)險(xiǎn)較非使用者升高21%[8]。

• 一項(xiàng)對(duì)45,391名參與者的薈萃分析表明，苯二氮?類藥物劑量增加與癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，劑量每增加一個(gè)等級(jí)，癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高22%[9]。

• 但亦有綜述（含5項(xiàng)薈萃分析、30項(xiàng)觀察性研究）認(rèn)為，苯二氮?類與癡呆的因果關(guān)聯(lián)證據(jù)強(qiáng)度較弱，不能排除失眠、焦慮等基礎(chǔ)疾病的混雜影響[10]。

03

鎮(zhèn)痛藥

1

非甾體抗炎藥

?代表藥物：阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、對(duì)乙酰氨基酚。

?作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX-1和COX-2）減少前列腺素合成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。長(zhǎng)期使用可能通過(guò)抑制COX-2影響神經(jīng)遞質(zhì)前列腺素E?（PGE?）的合成（PGE?參與突觸可塑性和記憶調(diào)節(jié)），或通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、影響腦血流等途徑增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)[11]。

部分研究也表明，NSAIDs可能具有保護(hù)作用，保護(hù)作用的機(jī)制可能涉及抗炎、抑制β-淀粉樣蛋白形成、激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）等[12]。

關(guān)鍵研究證據(jù)

• 英國(guó)一項(xiàng)194,758名參與者的前瞻性研究顯示，與不使用NSAIDs的人群相比，使用阿司匹林及2-3種NSAIDs的人群全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[13]。

• 然而，另一項(xiàng)納入16項(xiàng)隊(duì)列研究（236,022名參與者）的薈萃分析顯示，NSAIDs使用與AD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且在歐洲人群中相關(guān)性更為顯著[14]。

2

阿片類鎮(zhèn)痛藥

?代表藥物：?jiǎn)岱取⒘u考酮、曲馬多、芬太尼。

?作用機(jī)制：通過(guò)激活中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的μ-和κ-阿片受體，抑制神經(jīng)元活動(dòng)以減少疼痛信號(hào)傳遞。阿片類藥物導(dǎo)致認(rèn)知損害的可能機(jī)制包括：影響海馬神經(jīng)元功能、改變神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制神經(jīng)發(fā)生等[15]。

關(guān)鍵研究證據(jù)

• 一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的研究顯示，使用阿片類藥物的慢性非癌性疼痛患者，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加15%[16]。

• 以色列一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)：與未使用者相比，75～80歲老年人群使用阿片類藥物后，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)升高1.39倍[17]。

圖1 鎮(zhèn)痛藥使用與AD/癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[13]

04

質(zhì)子泵抑制劑

代表藥物奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。

作用機(jī)制

維生素B12缺乏：質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，影響維生素B12的吸收。維生素B12缺乏是認(rèn)知損害的可逆性原因之一。

β-淀粉樣蛋白積聚：質(zhì)子泵抑制劑可穿過(guò)血腦屏障，抑制溶酶體酸化，從而減少β-淀粉樣蛋白的降解，促進(jìn)其積聚。

膽堿能系統(tǒng)干擾：質(zhì)子泵抑制劑可抑制膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，影響乙酰膽堿合成。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

質(zhì)子泵抑制劑與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)具有爭(zhēng)議。但臨床應(yīng)避免長(zhǎng)期、無(wú)指征濫用PPI。

• 支持風(fēng)險(xiǎn)增加的研究：退伍軍人人群研究顯示風(fēng)險(xiǎn)增加55%[18]；中國(guó)臺(tái)灣全國(guó)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加42%[19]；德國(guó)前瞻性隊(duì)列研究（n=73,679）顯示，質(zhì)子泵抑制劑使用者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加44%[20]。

• 不支持風(fēng)險(xiǎn)增加的研究：芬蘭MEDALZ研究（n=282,858）未發(fā)現(xiàn)臨床意義的關(guān)聯(lián)[21]；一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=17,598）也未發(fā)現(xiàn)泮托拉唑使用與認(rèn)知功能下降相關(guān)[22]。

05

他汀類藥物

他汀類降脂藥與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)曾引發(fā)關(guān)注，但目前主流研究支持其潛在保護(hù)作用。

2012年，美國(guó)FDA發(fā)布安全警告，關(guān)注他汀類藥物可能引起的認(rèn)知功能損害，包括記憶喪失、思維混亂等[23]。但后續(xù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用不會(huì)增加癡呆或AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，反而有助于降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

代表藥物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。

?相關(guān)證據(jù)

• 一項(xiàng)納入30項(xiàng)觀察性研究（9,162,509名參與者）的薈萃分析顯示，他汀類藥物使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，AD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異[24]。

• 中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究（33,398名60歲以上人群）顯示，他汀類藥物使用顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，脂溶性和水溶性他汀類藥物的保護(hù)作用無(wú)顯著差異[25]。

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

責(zé)任編輯：老豆芽

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