編者按

2025年12月26日，由復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院李大金教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院蔣來教授牽頭的研究團(tuán)隊(duì)在Drug Des Devel Ther（IF：5.1）國際期刊上發(fā)表題為“Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats：Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints——《烯丙雌醇對妊娠SD大鼠的初步發(fā)育安全性評估：F0代及早期F1代終點(diǎn)評價》”的文章。

該研究顯示，烯丙雌醇在妊娠SD大鼠中5、10、20mg/kg劑量下，未引發(fā)母體及子代明顯發(fā)育異常，對于臨床一直擔(dān)憂的子代下尿道畸裂及相關(guān)風(fēng)險均未暴露，為烯丙雌醇的臨床保胎應(yīng)用提供了重要的安全性依據(jù)。

PART 01

研究背景

烯丙雌醇是一種口服生物利用度高且具有強(qiáng)效維持妊娠活性的孕激素制劑，其可增強(qiáng)胎盤內(nèi)分泌功能，增加內(nèi)源性黃體酮和人絨毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，并通過拮抗前列腺素和催產(chǎn)素來維持子宮靜息。臨床上，它已被證明可以延長妊娠期并改善新生兒結(jié)局，且不產(chǎn)生雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用。

盡管烯丙雌醇在亞洲地區(qū)已臨床應(yīng)用數(shù)十年，但妊娠期使用孕激素的安全性問題仍持續(xù)受到關(guān)注。因此，本研究旨在觀察妊娠期烯丙雌醇暴露對SD大鼠母體生殖功能及后代發(fā)育的影響，重點(diǎn)檢測親代（F0）與子一代（F1）的母體激素水平、胎兒存活率、器官重量及激素參數(shù)，為這種廣泛使用的合成孕激素提供基礎(chǔ)性安全性依據(jù)。

PART 02

研究過程

本研究將138只交配成功的SD雌性大鼠隨機(jī)分為6組：溶媒對照組（Sol-C）、黃體酮注射液對照組（PgI-C）、黃體酮軟膠囊對照組（PgSC-C）、烯丙雌醇低劑量組（Alt-LD，5 mg/kg）、烯丙雌醇中劑量組（Alt-MD，10 mg/kg）和烯丙雌醇高劑量組（Alt-HD，20 mg/kg），每組16只；同時設(shè)立衛(wèi)星組，每組由7只成功交配的雌性大鼠組成。

對交配成功的雌性大鼠于妊娠第6~19天每日給藥1次，共給藥14次。烯丙雌醇低、中、高劑量組分別以5、10、20 mg/kg劑量灌胃，給藥體積為1 ml/kg；溶劑對照組給予等體積溶媒。對照藥物參照臨床用法給藥，黃體酮注射液以1.35 ml/kg肌內(nèi)注射，黃體酮軟膠囊以0.8 ml/kg灌胃。

檢測指標(biāo)：

①每日觀察F0代孕鼠在妊娠、分娩及哺乳期的一般狀態(tài)、行為活動、死亡情況，記錄陰道出血、流產(chǎn)、早產(chǎn)、難產(chǎn)等異常；于妊娠第0、3、6、9、12、15、18、21天稱量體重，按固定時間點(diǎn)記錄攝食量；妊娠第20~24天檢查分娩與產(chǎn)仔情況，哺乳21天后處死母鼠進(jìn)行大體解剖，統(tǒng)計(jì)黃體數(shù)、著床數(shù)，并計(jì)算妊娠率、著床前后丟失率、死胎率及臟器相對重量。

②F1代仔鼠于出生后第21天離乳，離乳前觀察母鼠及整窩子代，離乳后逐只觀察，每日記錄外觀體征、行為活動及死亡情況。檢查新生仔鼠的性別與外觀，計(jì)算雄性比例；于出生21天及出生54天測量肛門生殖器距離（AGD），并計(jì)算尿道下裂發(fā)生率；于出生54天對雄鼠進(jìn)行大體解剖，稱量睪丸及附睪重量，計(jì)算相對臟器重量；同時采集每窩最小編號的雌雄仔鼠血樣，檢測血清睪酮、孕酮及雌二醇水平。

PART 03

研究結(jié)果

與Sol-C組相比，Alt組及PgI-C組大鼠的睪酮水平無明顯變化（P>0.05）；PgSC-C組在妊娠第19天的睪酮水平升高64.7%，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。各組間孕酮水平均無顯著影響（P>0.05）。PgI-C組、PgSC-C組、Alt-LD組及Alt-MD組的雌二醇水平均無顯著差異（P>0.05）。

在妊娠第19天，Alt-HD組的雌二醇水平為9.98±0.51 ng/ml，較Sol-C組（18.73±4.77 ng/ml）顯著降低，降幅達(dá)46.7%（P<0.01），見表1。Alt-LD組（17.58±3.02 ng/ml）與Alt-MD組（11.93±3.66 ng/ml）的雌二醇僅呈數(shù)值下降趨勢，降幅分別為6.1%和36.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1. 妊娠第6天、第19天和哺乳第21天母體血清睪酮、孕酮和雌二醇濃度

各組雄性子代大鼠于出生后第21天（PND21）和第54天（PND54）均未檢出尿道下裂。PND21時，Alt-HD組雄性仔鼠的平均肛門生殖器距離為5.21±0.42 mm，Sol-C組為5.35±0.47 mm，小幅下降2.6%，無統(tǒng)計(jì)差異（P>0.05），見圖1；雌性仔鼠AGD兩組同樣無顯著差異（P>0.05）。PgI-C組在PND21時雌雄仔鼠AGD均顯著延長（P<0.01），分別增加17.0%和17.3%，但至PND54時AGD無明顯差異（P>0.05）。

圖1. PND21和PND54雄性和雌性后代的肛門生殖器距離（AGD）

F1代雄性后代的激素水平結(jié)果顯示，各組雄性后代的睪酮、孕酮和雌二醇水平與Sol-C組相比均無顯著差異（P>0.05）。

F1代雌性后代的激素水平結(jié)果顯示，PgI-C組和Alt-HD組的睪酮水平與Sol-C組相比無顯著變化（P>0.05）。然而，PgSC-C組、Alt-LD組和Alt-MD組的睪酮水平顯著升高（P<0.01），分別增加了64.5%、48.4%和35.7%（P>0.05），見表2。與Sol-C組相比，Alt組和PgSC-C組的孕酮水平未發(fā)生顯著變化（P>0.05）；而在PgI-C組中，孕酮水平顯著升高（P<0.05），增幅為34.9%。與Sol-C組相比，PgI-C組的雌二醇水平無顯著變化（P>0.05）。然而，PgSC-C組的雌二醇水平略有下降（P<0.05），降幅為13.9%；Alt組的雌二醇水平均略有下降（P<0.05），降幅分別為15.8%、17.4%和21.2%。與PgI-C組和PgSC-C組相比，Alt組的雌二醇水平基本一致，未發(fā)現(xiàn)顯著差異（P>0.05）。

表2. F1代激素濃度

PART 04

研究結(jié)論

在選定的早期觀察指標(biāo)中，5、10、20mg/kg劑量（約為臨床劑量大鼠等效的3.2、6.5、12.9倍）的烯丙雌醇未對大鼠母體及子代造成明顯的發(fā)育異常。研究期間雌二醇、睪酮、孕酮僅出現(xiàn)輕微波動，其中雌二醇水平呈劑量依賴性下降，最大降幅達(dá)46%，且子代外觀、肛門生殖器距離及雄激素相關(guān)指標(biāo)均未出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。

研究結(jié)果表明，在試驗(yàn)劑量下，烯丙雌醇用于維持妊娠具有良好的安全性，未觀察到明顯的發(fā)育毒性。但仍需開展長期生殖功能與多代效應(yīng)研究，以進(jìn)一步完善烯丙雌醇的遠(yuǎn)期安全性評價。

參考文獻(xiàn)：

Jiang L, Zhuan S, Jin W, Wen H, Li D. Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats: Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints. Drug Des Devel Ther. 2025 Dec 26;19:11659-11673. doi: 10.2147/DDDT.S529390.

轉(zhuǎn)載自公眾號婦產(chǎn)科在線

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