美東時間8月8日中午，前沿生物在國際新發(fā)傳染病會議（ICEID）上公布了FB2001 1期臨床試驗的積極結(jié)果，這也是中國首個公布臨床試驗結(jié)果的3CL蛋白酶抑制劑。
一
FB2001我去年就有寫過，這里先重復(fù)說一下這個藥的基礎(chǔ)知識。
首先我們可以發(fā)現(xiàn)，無論輝瑞還是默沙東，無論君實還是前沿，甚至包括我在2019年寫貓傳腹治療時提到抗病毒藥物GC376和GS441524，這些藥物的作用機制都圍繞著病毒的兩個靶點——3CL蛋白酶抑制劑和核苷類似物（RNA轉(zhuǎn)錄抑制劑）。
新冠病毒也好貓傳腹病毒（FIPV）也好，它們都是一種冠狀病毒。而冠狀病毒是單鏈RNA病毒，病毒本身并沒有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，只有蛋白質(zhì)和RNA組成，它的復(fù)制必須在宿主細(xì)胞中完成。
想要生產(chǎn)，得有材料。在冠狀病毒的復(fù)制過程中，RNA先會編碼出一個大的多聚前體蛋白，然后這個蛋白水解產(chǎn)生功能蛋白，而在水解過程中，起到關(guān)鍵作用的就是3CL蛋白酶（也叫M蛋白酶）。而在復(fù)制過程中，另外一個重要的酶是RNA聚合酶。
治療貓傳腹的GC376、輝瑞的Paxlovid和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制劑，而治療貓傳腹的另一個藥GS441524（就是Remdesivir的母體核苷）、默沙東的Molnupiravir和君實生物的VV116則是核苷類似物。
二
我們評估這些小分子抗病毒藥物的效力，其中很重要的一個指標(biāo)就是抗病毒活性，通常是看EC50（半抑制濃度，數(shù)字越低活性越強）。
FB2001在去年3月份在美國進入了I期臨床。之前的體外研究結(jié)果表明，F(xiàn)B2001的抗病毒活性為420nM。
順附其他幾個藥的數(shù)據(jù)，Remdesivir是651nM~1710nM（不同研究），GS441524是590nM，VV116是350nM，Molnupiravir是220nM，Nirmatrelvir（Paxlovid中的活性成分）是56~99nM（不同細(xì)胞系）。
需要強調(diào)的一點是，不同體外實驗檢測方法有較大區(qū)別，使用不同細(xì)胞系，有些使用EC50有些使用IC50（對于體外抗病毒實驗兩個指標(biāo)基本等價），以上數(shù)字僅供參考，但這些數(shù)字都表明這些藥物的體外抗病毒活性很強。
這也是FB2001能從大量的候選藥物中被篩選出來進入臨床試驗的原因。當(dāng)然，接下來的I期~III期臨床試驗也是非常重要的考驗，這些抗病毒藥物的安全性、生物利用率、體內(nèi)分布、不良反應(yīng)以及在III期雙盲對照臨床中體現(xiàn)出的有效率，決定了這些藥物可否真正在臨床上用于新冠患者的治療。
三
回到FB2001的1期臨床試驗結(jié)果。

這個臨床試驗是在中美兩國同步進行，共有120名健康志愿者（美國80人+中國40人），靜脈輸注FB2001，接受的單劑量5~400mg或連續(xù)5天每天30~400mg。說幾個重點：
1. 安全性和耐受性良好，共有24例1級/2級不良反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報告；
2. 中國人群和美國人群的藥代動力學(xué)未見顯著差異，血漿和肺組織中均達到單藥抗病毒濃度，半衰期5小時；
3. 無需藥代動力學(xué)增強劑。
另外在小鼠試驗當(dāng)中，注射FB2001可以顯著降低小鼠肺部和腦部的病毒載量，研究人員認(rèn)為可能會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Long COVID有臨床意義。
我說一下我個人的看法。1期臨床試驗主要確認(rèn)進入2/3期臨床試驗的安全劑量，F(xiàn)B2001的這個試驗是達到目標(biāo)的，無論中國還是美國志愿者、無論哪種劑量都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外其優(yōu)勢在于不像輝瑞Paxlovid需要輔助用藥，Paxlovid其實是Nirmatrelvir和Ritonavir兩種成分，后者是一種CYP3A酶抑制劑，用于維持真正抗病毒的Nirmatrelvir的血藥濃度。
但FB2001也有劣勢，最主要的在于它是一種靜脈輸注的藥物，不像其他抗病毒口服藥那樣在家就可以使用，患者需要到醫(yī)院注射，這在疫情大規(guī)模爆發(fā)、醫(yī)療資源緊張的時候是一個很大劣勢。至于它降低小鼠大腦病毒載量這一點，我認(rèn)為還需要慎重，因為從小鼠到人還有很長一段距離，這一點有多大臨床意義還需更多研究。
目前FB2001的2/3期臨床試驗已經(jīng)開展，在全球多個國家計劃招募1200名住院患者，看可否真正縮短患者的康復(fù)時間。相比于抗體藥物，小分子抗病毒藥物的價格相對低廉，并且更不容易受到病毒突變的影響，將是未來新冠藥物研發(fā)的重要方向。
期待FB2001這樣國產(chǎn)藥物的更多好消息。