北京大學(xué)和地壇醫(yī)院在biorxiv上發(fā)表了一項(xiàng)研究，關(guān)于新冠的廣譜中和抗體雞尾酒療法。從某種意義上來說，有望成為我們國家自行研發(fā)的「超級(jí)抗體」。
順著鐘南山院士上周提到的「目前沒有藥能預(yù)防新冠」這個(gè)話題，我們多說點(diǎn)新冠治療相關(guān)的。
一
先說一下新冠抗病毒治療的一些基礎(chǔ)知識(shí)。
目前的新冠抗病毒治療有兩大類，一類是小分子抗病毒藥物，一類是中和抗體藥物，這些藥物靠的主要還是非常強(qiáng)的抗病毒活性，IC50很低，進(jìn)入體內(nèi)起效很快，適用于治療機(jī)會(huì)窗口很窄的病毒感染。
并且它們都是在感染后越早使用越好，因?yàn)椴《緩?fù)制速度遠(yuǎn)快于藥物起效的速度，等到病毒大量復(fù)制，已經(jīng)出現(xiàn)了細(xì)胞因子風(fēng)暴等病理生理改變，抗病毒藥物所起到的作用就很有限了。
從作用靶點(diǎn)上來說，上面兩類藥的靶點(diǎn)是有很大差異的。
-輝瑞的Paxlovid、鹽野義的Xocova和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制劑，而默沙東的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir和君實(shí)生物的VV116則是核苷類似物，以上這些小分子抗病毒藥物有口服也有注射的，但都作用于病毒的復(fù)制階段；
-中和抗體藥物包括禮來的bamlanivilab+etesevimab、再生元的casirivimab+imdevimab還有阿斯利康的cilgavimab+tixagevimab（就是在海南博鰲特批的Evusheld）等，這些中和抗體藥物都是注射的，作用于新冠病毒S蛋白的RBD區(qū)域。
（S蛋白包含S1和S2兩個(gè)亞基，其中S1包含N末端域（NTD）和受體結(jié)合域（RBD），RBD是新冠病毒與人體細(xì)胞受體ACE2結(jié)合的關(guān)鍵部位）
小分子抗病毒藥物之前說過很多了，今天只說中和抗體藥物。
二
大家知道，疫苗接種后會(huì)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體、T細(xì)胞等免疫應(yīng)答，而中和抗體可以阻斷病毒與人體細(xì)胞的結(jié)合。中和抗體藥物就相當(dāng)于直接將其中的抗體打進(jìn)人體，起到保護(hù)作用。
中和抗體藥物既能用于新冠的治療，也能用于預(yù)防。比如去年12月，F(xiàn)DA授權(quán)Evusheld用于免疫中/重度缺陷人群和不建議接種疫苗人群的暴露前預(yù)防。因?yàn)閷?duì)于一部分免疫缺陷人群來說，即便接種了兩針/三針疫苗，仍然無法產(chǎn)生足夠的抗體，直接注射Evusheld是更加簡單的方法。
為什么新冠的小分子抗病毒藥物無法用于預(yù)防？預(yù)防分為暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防，暴露前預(yù)防就是先用上藥，預(yù)防未來一段時(shí)間的感染。但由于小分子抗病毒藥物在體內(nèi)的半衰期很短，很快就會(huì)代謝掉，沒法起到暴露前預(yù)防作用；而用于暴露后預(yù)防是有可能的，不過臨床試驗(yàn)結(jié)果給大家潑了冷水，輝瑞Paxlovid用于暴露后預(yù)防，未能達(dá)到臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，而中和抗體藥物的半衰期較長，并且可以通過對(duì)其進(jìn)行工程改造進(jìn)一步延長半衰期（如YTE修飾將半衰期延長至90天，使得有效期達(dá)到半年左右）， 因此有用于預(yù)防的可能性。
但中和抗體藥物所面臨的挑戰(zhàn)是另外一方面的——病毒變異。
由于疫苗普遍接種和大量既往感染造成的免疫壓力篩選，病毒突變的重要位置就是S蛋白，這一點(diǎn)在Omicron（及其分支）上尤為明顯，Omicron BA.1在S蛋白 S1結(jié)構(gòu)域上有大約30個(gè)突變，這使得以S蛋白為主要靶點(diǎn)的疫苗和中和抗體藥物的保護(hù)力顯著下降——實(shí)際上已經(jīng)有很多中和抗體藥物被證明對(duì)Omicron幾乎無效了。
三
所以尋找出廣譜、高效、持續(xù)穩(wěn)定的中和抗體藥物至關(guān)重要。
在Biorxiv這項(xiàng)研究中，北大的研究人員設(shè)計(jì)了一種新的策略來篩選中和抗體。
研究人員認(rèn)為，相對(duì)于過去篩選出來的中和抗體，未來的廣譜中和抗體，需要額外符合以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
-針對(duì)新冠病毒RBD的罕見表位；
-針對(duì)Sarbecovirus的保守表位。
這里說一下什么是Sarbecovirus。冠狀病毒（coronavirus，注意不是新冠病毒）是一個(gè)大家族，里面有四個(gè)屬，分別是Alpha、Beta、Gamma和Delta，而Sarbecovirus是Beta下面的五個(gè)亞屬之一，Sarbecovirus亞屬里面又有幾個(gè)大名鼎鼎的病毒，比如2003年發(fā)現(xiàn)的SARS病毒和現(xiàn)在的新冠病毒（SARS-CoV-2），以及其他多個(gè)蝙蝠等動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的SARS樣病毒。
符合上面這兩個(gè)額外標(biāo)準(zhǔn)任何一項(xiàng)的中和抗體，也存在自身的缺陷，靶向新冠病毒RBD的存在被逃逸可能，靶向Sarbecovirus保守表位的中和活性較低。
因此，一種可能有效的方法，就是將這兩類中和抗體組合起來，相互彌補(bǔ)缺陷，同時(shí)達(dá)到廣譜和高效中和兩個(gè)目的。
研究人員通過高通量測序的方法掃描有希望的表位。研究選取的是接種過三針新冠疫苗（兩針滅活+一針重組蛋白）的SARS康復(fù)者，一共28名。我們看看研究人員是如何一步步篩選出來的：
-研究人員從他們身上提取到將近13000個(gè)記憶B細(xì)胞，這些細(xì)胞可以與SARS病毒和新冠病毒的RBD交叉結(jié)合；
-通過高通量測序篩選出2838個(gè)配對(duì)抗體序列，其中1413個(gè)在體外作為單克隆抗體表達(dá)；
-根據(jù)對(duì)SARS病毒、新冠病毒D614G的假病毒中和活性，從三個(gè)表位組中選擇出前4個(gè)最有效的中和抗體，作為Omicron BA.1的候選藥物（這是研究時(shí)的新冠主要變異體）。

最終，研究人員選取了SA55和SA58這對(duì)中和抗體組合。
四
為了檢測SA55/ SA58這個(gè)組合的中和能力，研究人員先后進(jìn)行了假病毒中和試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
在假病毒中和實(shí)驗(yàn)上，研究人員測試了多種Omicron變異體（BA.2、BA.4等），包括在這些變異體上新增一些額外的突變。雖然個(gè)別變異體能逃逸其中某個(gè)中和抗體，但是兩個(gè)中和抗體的組合高效中和了所有變異體，IC 50都低于0.1 μg/mL，顯示出了強(qiáng)大的中和水平。

而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員選取了表達(dá)人ACE2受體的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，使用的變異體是Omicron BA.1，小鼠鼻內(nèi)接種病毒，試驗(yàn)組小鼠在感染前24小時(shí)（預(yù)防組）或感染后2小時(shí)（治療組）肌注或腹腔注射SA55/ SA58，對(duì)照組注射磷酸鹽緩沖液（無抗病毒效果），每個(gè)組各5只小鼠。

研究結(jié)果表明，對(duì)照組小鼠的肺部和氣管病毒RNA載量明顯較高，而除了預(yù)防組的一只小鼠外，其余所有預(yù)防組和治療組小鼠的肺部和氣管內(nèi)均未檢測到病毒RNA，顯示出SA55/ SA58在體內(nèi)有強(qiáng)大的病毒阻斷和清除效果。
五
根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果，顯示出了廣譜并且高效的中和能力。研究人員用一種新的策略，在接種過新冠疫苗的SARS康復(fù)者中篩選出一對(duì)中和抗體組合SA55/ SA58，研究結(jié)果顯示出這個(gè)組合對(duì)多種新冠病毒變異體以及sarbecovirus具有廣譜和高效的中和能力，并且對(duì)新冠病毒S蛋白的RBD突變表現(xiàn)出很強(qiáng)的抵抗力，有望中和未來新的變異體。
另外很重要的一點(diǎn)是，研究人員相信這個(gè)篩選策略，也可能可以用于篩選出其他快速進(jìn)化病毒（如流感病毒）的廣譜抗體藥物。目前研究人員已經(jīng)將SA55/ SA58轉(zhuǎn)讓給了科興，以進(jìn)行后續(xù)的臨床研發(fā)，預(yù)計(jì)這對(duì)中和抗體藥物組合的1期臨床試驗(yàn)將在今年12月開啟，真正在人體身上的有效性和安全性，還需要看后續(xù)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
當(dāng)然，即便是解決了突變問題，中和抗體藥物也存在其他的一些缺陷，比如價(jià)格相對(duì)較高（目前的生產(chǎn)成本比小分子抗病毒藥物高不少）、對(duì)醫(yī)療條件要求較高（需要到醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射）等。但是對(duì)于一些高危人群，尤其是一些由于免疫缺陷導(dǎo)致疫苗效果不佳的人群，這兩類藥物的組合可能可以更加有效地降低感染后的重癥率和病死率。
無論是中和抗體藥物還是小分子抗病毒藥物，或者再放大一點(diǎn)說，無論是藥物還是疫苗，亦或是其他NPI（非藥物干預(yù)措施），我們?cè)诿鎸?duì)新冠病毒時(shí)各種武器都有其獨(dú)特的優(yōu)勢和不足。合理運(yùn)用這些武器，努力降低人群的感染率和重癥率，只有這樣我們才能保護(hù)更多的生命和生計(jì)。