結(jié)直腸癌是死亡率很高的惡性腫瘤，過去被看作“老年病”。然而自20世紀90年代以來，研究者在全球的臨床數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了一個驚人的趨勢：患上結(jié)直腸癌的中青年（18~49歲）越來越多了！

按照發(fā)病年齡劃分，不到50歲就發(fā)生的結(jié)直腸癌屬于早發(fā)性結(jié)直腸癌。多項研究數(shù)據(jù)顯示，在過去二十年里，數(shù)十個國家地區(qū)的早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率已經(jīng)翻了一番。這一趨勢繼續(xù)下去的話，預(yù)計到2030年，結(jié)直腸癌將成為中青年癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

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年輕人的結(jié)直腸癌發(fā)病率為何會不斷上升？不少研究探討過可能的原因。從年輕患者的家族史來看，遺傳因素并不占主導(dǎo)。有人猜測這與過去幾十年里人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化有關(guān)，尤其是高糖高脂肪、超加工食品的攝入增加，膳食纖維攝入過低，使腸道炎癥反應(yīng)增加，驅(qū)動腫瘤發(fā)展。還有研究指向了環(huán)境化學(xué)品的暴露，尤其是在胎兒或幼兒發(fā)育期間接觸殺蟲劑、特定類型的合成激素或抗生素，可能增加成年后患結(jié)直腸癌的風(fēng)險。

然而在分析了大量的流行病學(xué)文獻、大規(guī)模隊列研究的數(shù)據(jù)后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)已明確的風(fēng)險因素還不能完全解釋結(jié)直腸癌發(fā)病率在中青年人群中的明顯上升。換句話說，還有其他未知風(fēng)險因素導(dǎo)致了早發(fā)性結(jié)直腸癌的激增。

本周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》以“加速預(yù)覽”（accelerated article preview）的方式上線了一篇論文。一個國際研究小組在綜合分析了全球近千名結(jié)直腸癌患者的基因突變特征后，指出了早發(fā)性結(jié)直腸癌的潛在微生物“元兇”：大腸桿菌產(chǎn)生的細菌毒素——大腸桿菌素（colibactin）。

我們知道，腸道是人體中眾多微生物駐扎的“大本營”，大腸桿菌就是其中的常見細菌。大多數(shù)大腸桿菌菌株對人體無害，但也有一部分菌株會產(chǎn)生毒素，有些毒素可導(dǎo)致腹部絞痛和腹瀉的癥狀，或是引起尿路感染、新生兒腦膜炎等。

2006年，從新生兒細菌性腦炎膜中分離出來的大腸桿菌菌株中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的毒素，將其命名為大腸桿菌素。研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌素屬于基因毒素，在人類細胞中會引起DNA雙鏈斷裂和染色體畸變，誘導(dǎo)特征性的基因突變，比如被稱為SBS88（富含A/T區(qū)域的單堿基替換）和ID18（短插入缺失）的體細胞變異特征。

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大腸桿菌素損傷DNA的特性引起了研究人員的注意：它會不會是促進結(jié)直腸癌細胞癌變的罪魁禍首？在此次研究發(fā)表之前，有些工作已經(jīng)找到了一些線索。比如，分泌大腸桿菌素的大腸桿菌在其基因序列中都有所謂的“pks”基因島（即

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相比先前的發(fā)現(xiàn)，此次發(fā)表的研究結(jié)果引人注目地指出了大腸桿菌素與早發(fā)性結(jié)直腸癌之間的關(guān)系。來自美國、巴西、俄羅斯、日本、泰國等不同國家的研究小組匯集了11個國家地區(qū)的981名結(jié)直腸癌患者（包括早發(fā)性和晚發(fā)性）的樣本，對結(jié)腸細胞的全部基因序列進行測序，并系統(tǒng)分析了其中的突變特征。

根據(jù)分析結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)SBS88、ID18等大腸桿菌素特征性的突變模式在40歲以下發(fā)病的成年患者中明顯富集，比70歲以上診斷病例高出了3倍多。而且，在早發(fā)病例高發(fā)的地區(qū)，這些突變模式也普遍更為常見。

研究者評估了不同突變特征的發(fā)生時間，證實大腸桿菌素相關(guān)突變特征出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，并在

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作者指出，新研究為大腸桿菌素促進結(jié)直腸癌發(fā)生提供了強有力的支持，但仍需要進一步研究來確定因果關(guān)系。

而研究結(jié)果指出的新問題或許更值得關(guān)注：如何減輕大腸桿菌素的有害影響，遏制早發(fā)性結(jié)直腸癌的高發(fā)趨勢？如果早發(fā)性結(jié)直腸癌是童年時期接觸了產(chǎn)生大腸桿菌素的細菌所致，那么可以做些什么來預(yù)防或減少這種接觸？有沒有哪些特定的環(huán)境、飲食或生活方式促成了大腸桿菌素的產(chǎn)生？我們是否能通過某些益生菌來遏制或清除體內(nèi)產(chǎn)生大腸桿菌素的有毒細菌？這些重要的問題有待后續(xù)研究的回答。

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參考資料：

[1] Díaz-Gay, M. et al., Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature (2025) https://doi.org/ 10.1038/s41586-025-09025-8

[2] Childhood exposure to bacterial toxin may be triggering colorectal cancer epidemic among the young Retrieved Apr. 25, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081222

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