在肺癌治療的戰(zhàn)場(chǎng)上，靶向治療猶如一位精準(zhǔn)的“狙擊手”，以其強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力，為眾多患者帶來(lái)了新的希望。

然而，靶向藥的耐藥問(wèn)題，卻像是一次充滿未知的“開盲盒”行為，讓患者和家屬們既充滿期待，又憂心忡忡。

靶向藥到底能用多久？耐藥的警報(bào)何時(shí)會(huì)拉響？

今天，我們就來(lái)聊一聊靶向藥的耐藥問(wèn)題。

常用靶向藥的有效時(shí)間

先來(lái)看一組數(shù)據(jù)，下面這張表格是我通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并匯總后得到的不同靶點(diǎn)靶向藥的控制時(shí)間，其中的數(shù)據(jù)盡可能以首次發(fā)表的全組患者控制情況作為參考。

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從這個(gè)表中，我們可以發(fā)現(xiàn)：

1、不同靶點(diǎn)的耐藥時(shí)間不同

2、同一靶點(diǎn)，不同藥物的控制時(shí)間不同

不同靶點(diǎn)的耐藥時(shí)間不同

我們都知道，靶向治療的核心在于精準(zhǔn)打擊肺癌細(xì)胞的“阿喀琉斯之踵”——驅(qū)動(dòng)基因。由于不同的驅(qū)動(dòng)基因?qū)Ψ伟┑尿?qū)動(dòng)能力不一樣，所以我們從上表中也可以看到，不同驅(qū)動(dòng)基因靶向抑制的效果也不一樣。

比如HER2靶點(diǎn)，就像是一個(gè)弱小的對(duì)手，靶向抑制所實(shí)現(xiàn)的中位控制時(shí)間往往不足6個(gè)月。因此，在面對(duì)HER2突變的肺癌患者時(shí)，醫(yī)生們通常不會(huì)優(yōu)先選擇靶向治療的方案。

相比之下，KRAS G12C、MET、BRAF V600E、EGFR、RET、ROS1和ALK等靶點(diǎn)則更為強(qiáng)勁。

EGFR雖然是目前亞州女性突變率最高的驅(qū)動(dòng)基因，靶向藥也存在很多種選擇，但其實(shí)，它的驅(qū)動(dòng)能力并不是最強(qiáng)的。這也就解釋了為什么很多磨玻璃樣的早期肺癌帶著EGFR的驅(qū)動(dòng)，但發(fā)展卻非常緩慢。

反觀ALK突變，無(wú)愧于驅(qū)動(dòng)基因的霸主地位，其“鉆石突變”的稱號(hào)確實(shí)實(shí)至名歸。在目前公開發(fā)表的數(shù)據(jù)中，三代ALK靶向藥的中位控制時(shí)間因隨訪時(shí)間不夠而無(wú)法預(yù)估，生存曲線一直“堅(jiān)挺”，足以證明其優(yōu)秀的療效。

而以往曾經(jīng)因突變率較低而被忽視的RET和ROS1，也在靶向治療中取得了不俗的成績(jī)，從側(cè)面說(shuō)明了它們對(duì)肺癌的驅(qū)動(dòng)能力。

在真實(shí)世界中，鄭醫(yī)生接診的ALK、RET、ROS1突變的肺癌患者，病灶多為實(shí)性，罕見磨玻璃，這也從側(cè)面反映了上述靶點(diǎn)的侵襲性。它們能讓病灶在早期就具備完整的侵略性，不受磨玻璃的束縛，并且迅速發(fā)展。

不同藥物的控制時(shí)間不同

靶向藥的發(fā)展，就像戰(zhàn)斗機(jī)的不斷升級(jí)換代。

一代藥是最初始的版本，二代藥在一代藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，而三代藥則在二代藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化。通常來(lái)說(shuō)，更新、更高代次的靶向藥往往具備更好的治療效果。

以EGFR靶向藥為例，一代藥的普遍控制時(shí)間約10個(gè)月左右。而到了三代藥，如奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼和貝福替尼，其控制時(shí)間基本都能達(dá)到20個(gè)月的水平。

然而，我們不能簡(jiǎn)單地通過(guò)控制時(shí)間來(lái)評(píng)判藥物的好壞。比如奧希替尼的一線控制時(shí)間為18.9個(gè)月，伏美替尼為20.8個(gè)月。但我們并不能就此斷定伏美替尼就一定優(yōu)于奧希替尼，因?yàn)閮烧咧g并沒有進(jìn)行頭對(duì)頭的比較。

就像在軍事領(lǐng)域，殲10C曾被西方媒體認(rèn)為不如法國(guó)的陣風(fēng)戰(zhàn)機(jī)，但在實(shí)戰(zhàn)中，殲10C的出口版卻讓陣風(fēng)戰(zhàn)機(jī)敗下陣來(lái)。

▲ 圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)，若侵權(quán)請(qǐng)?zhí)嵝褎h除

這說(shuō)明，單方面的數(shù)據(jù)永遠(yuǎn)只是數(shù)據(jù)，只有頭對(duì)頭的比較才能真正揭示藥物的優(yōu)劣。

KRAS G12C：未來(lái)可期

從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，肺癌的未來(lái)治療方向似乎已經(jīng)初現(xiàn)端倪。

針對(duì)KRAS G12C的靶向藥氟澤雷塞和格所雷塞，已經(jīng)在二線應(yīng)用中取得了接近10個(gè)月的控制時(shí)間。這意味著，一旦這些藥物應(yīng)用到一線治療，疾病控制時(shí)間有望突破10個(gè)月。

屆時(shí)，KRAS G12C突變的肺癌患者或許將迎來(lái)靶向治療的新曙光，治療指南也可能會(huì)因此改寫。

然而，目前KRAS G12C用于一線治療的數(shù)據(jù)尚不成熟，仍需優(yōu)先考慮化療聯(lián)合免疫的方案。

在靶向治療的道路上，我們不能被單兵作戰(zhàn)的數(shù)據(jù)所束縛，而應(yīng)著眼于設(shè)計(jì)體系作戰(zhàn)的新聯(lián)合方案。

每一種靶向藥都有其功效上限，但聯(lián)合治療往往能帶來(lái)更大的驚喜。在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展降期治療，有望鞏固優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)更顯著的縮瘤效果。

靶向的耐藥，并不代表生命即將進(jìn)入倒計(jì)時(shí)，因?yàn)獒t(yī)學(xué)的進(jìn)步從未停止。

曾經(jīng)，我們非常篤定地認(rèn)為TP53基因靶點(diǎn)難以成藥，然而現(xiàn)在，針對(duì)該靶點(diǎn)的多個(gè)藥物研發(fā)工作正在展開，涵蓋小分子藥物、免疫治療、基因治療等多個(gè)領(lǐng)域。

曾經(jīng)，KRAS基因被視為“不可成藥”的禁地，但時(shí)至今日，針對(duì)KRAS G12C靶點(diǎn)的靶向藥不僅在二線治療中嶄露頭角，其一線治療的臨床試驗(yàn)也正在緊鑼密鼓地推進(jìn)。

這充分說(shuō)明，在新藥不斷涌現(xiàn)的浪潮中，我們有理由期待更多聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)，有望實(shí)現(xiàn)更顯著的腫瘤縮小效果，進(jìn)而帶來(lái)更有力的降期治療成果。

最終，這一切努力都將匯聚成對(duì)腫瘤的致命一擊，這不僅是數(shù)據(jù)上的飛躍，更是治療理念的深刻變革。

如今的我們，手握多種治療手段，正從傳統(tǒng)的“狙擊手單兵作戰(zhàn)模式”，邁向“海陸空協(xié)同作戰(zhàn)模式”。

毫無(wú)疑問(wèn)，我們正在重塑肺癌治療的規(guī)則。

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，從來(lái)不是憑借某個(gè)天才的靈光乍現(xiàn)，而是無(wú)數(shù)科研團(tuán)隊(duì)在漫長(zhǎng)歲月里，持續(xù)構(gòu)建和完善治療體系的成果。

當(dāng)我們深入基因?qū)用?，破譯腫瘤的復(fù)雜密碼；當(dāng)我們?cè)诩?xì)胞通路中，精心布局并精準(zhǔn)打擊；當(dāng)多學(xué)科治療手段協(xié)作，形成一個(gè)完整閉環(huán)，一場(chǎng)新時(shí)代的癌癥攻防戰(zhàn)已然打響，讓我們拭目以待。

內(nèi)容來(lái)源:鄭正有詞話肺癌

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專委會(huì) 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告
  

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