在風險高昂的制藥行業(yè)，命運瞬息萬變。

這個行業(yè)不斷循環(huán)往復：一項突破性的發(fā)現(xiàn)會創(chuàng)造一片充滿機遇的“藍?！?，而這片藍海必然會吸引大批競爭對手，將原本清澈的海水變成競爭激烈的“紅?！?。

如今，這個周期正在的快速旋轉(zhuǎn)。

一方面，腫瘤學和自免等領(lǐng)域的革命性療法在取得了巨大的商業(yè)成功后，正迅速陷入同質(zhì)化競爭的紅海；另一方面，這種飽和狀態(tài)正迫使資本和研發(fā)資源進行大規(guī)模的戰(zhàn)略性重新配置。

而就在最近，以默沙東收購Verona、恒瑞的Lp(a)天價授權(quán)出去，都在慢慢表明：資本的潮水正涌向針對慢病和常見病的下一代療法，從而開辟出廣闊的全新的藍海市場。

尤其是前者，慢性阻塞性肺疾病（COPD）這個曾被視為競爭白熱化“紅?！钡乃幬锸袌觯?隨著對疾病異質(zhì)性認識的加深、創(chuàng)新生物制劑的突破性進展以及全新作用機制藥物的獲批，COPD領(lǐng)域正從傳統(tǒng)的“三聯(lián)療法”紅海，迅速轉(zhuǎn)向一個充滿機遇的“藍?！笔袌觥?/p>

從紅海到藍海

COPD全球患者4個億，中國占了1/4。主要風險因素和吸煙以及其它空氣污染（高油煙烹飪、職業(yè)性粉塵、化學煙霧）有關(guān)。治療周期長、疾病進展空間大，跟糖尿病一個調(diào)性。

過去的十年，COPD市場主要由長效β2受體激動劑（LABA）、長效抗膽堿能藥物（LAMA）和吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的單方或復方制劑主導。

AZ、BI以及GSK三家基本把這個市場瓜分完畢，而在臨床上，以GSK的Trelegy Ellipta為代表的“三聯(lián)療法”（ICS/LAMA/LABA）一度被視為治療終點。

這之后，隨著分子專利的到期，仿制品前赴后繼，讓COPD市場慢慢演變成繼CV、糖尿病、PPI抑制劑之后又一大紅海慢病市場。競爭激烈，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重，利潤空間被不斷壓縮，形成一片“紅?！薄?/p>

然而，此前的激素療法這種“一刀切”的治療方案無法滿足所有患者的需求，特別是對于那些頻繁急性加重、具有特定炎癥表型的患者。以至于最后，上述三家只能在“霧化/吸入裝置”上去下功夫，做臨床改進。

近年來，隨著對COPD是一種高度異質(zhì)性疾病的認知加深，業(yè)界發(fā)現(xiàn)，約有20-40%的COPD患者表現(xiàn)出“2型炎癥（Type 2 Inflammation）”特征，其標志是血液中嗜酸性粒細胞（eosinophils）水平升高。

這些細胞在受到特定信號（如過敏原、病毒感染）刺激后，會從血液中被大量招募到肺部氣道。

一旦到達，它們會釋放多種有毒顆粒蛋白和細胞因子，直接損傷氣道上皮細胞，加劇氣道黏液分泌、平滑肌收縮和組織重塑，導致氣道狹窄和阻塞，從而頻繁引發(fā)COPD的急性加重。

這一發(fā)現(xiàn)為靶向治療開辟了全新的路徑。而基于該方向的靶向藥探索近兩年也出現(xiàn)不少COPD新產(chǎn)品。

COPD進入靶向治療時代

就像高血脂領(lǐng)域迎來了PCSK-9這樣一個劃時代的靶向產(chǎn)品，COPD領(lǐng)域這幾年也有一些代表性靶向藥問世。

IL-5通路：白細胞介素-5（Interleukin-5, IL-5）是嗜酸性粒細胞生長、分化、招募、激活和存活的“總開關(guān)”。它像一個指揮官，命令骨髓產(chǎn)生更多的嗜酸性粒細胞，并引導它們沖向肺部戰(zhàn)場。

該通路的代表性產(chǎn)品是GSK在2015年推上市的Nucala? (美泊利單抗, Mepolizumab)，也是首個靶向IL-5的單克隆抗體，意味著COPD開始進入靶向治療時代。另有AZ的貝納利珠單抗，目前已經(jīng)跑進了三期。

IL-4/IL-13通路：白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）是2型炎癥反應中更上游的“信號塔”。它們不僅參與調(diào)控嗜酸性粒細胞的炎癥，還在氣道高反應性、黏液分泌和組織纖維化中扮演重要角色。通過阻斷其共享的受體（IL-4Rα），可以同時“關(guān)閉”這兩個信號通路，實現(xiàn)更廣泛的抗炎效果。

該方向的典型產(chǎn)品代表便是賽諾菲的新一代藥王，Dupixent? (度普利尤單抗, Dupilumab)。作為一款靶向IL-4/IL-13共享受體的“明星藥物”，已在特應性皮炎、哮喘等多個2型炎癥相關(guān)疾病中證明了其強大的療效和商業(yè)價值。

2024年6月，美國FDA批準Dupixent作為附加維持療法，用于治療這類特定的COPD患者。Dupixent成為首個在該領(lǐng)域獲批的IL-4/IL-13抑制劑，進一步鞏固了生物制劑在COPD治療藍圖中的核心地位。

而除了白介素抑制劑，磷酸二酯酶（Phosphodiesterase, PDE）是細胞內(nèi)重要的信號調(diào)節(jié)分子，它負責降解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。cAMP在呼吸系統(tǒng)中扮演著“信使”角色，其濃度升高可以起到舒張氣道平滑肌和抑制炎癥細胞活性的雙重作用。

雙重PDE3/PDE4抑制劑：兼具“舒張”與“抗炎”的雙效合一，這兩年也迎來了一波開發(fā)熱潮。

最典型的要數(shù)前兩天被默沙東100億美金收購的美國Verona Pharma旗下的Ensifentrine，其于2024年6月獲得FDA批準用于中重度COPD，于2025年2月在中國澳門獲批。

值得一提的是，Verona目前只有Ensifentrine這一款產(chǎn)品，并且還是2022年以200萬美金首付款+后續(xù)里程碑付款從Ligand公司并購而來。也就是說，Verona更多只是一個NewCo局的操盤方。

所以，從這點上來看，國內(nèi)的NewCo玩法，目前還只是在小學階段。

當然，COPD還有一個熱門方向，就是靶向胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）。

這是一類“警報素”，這種特殊的細胞因子，它們平時“潛伏”在氣道上皮細胞內(nèi)。COPD的本質(zhì)還是過敏，當上皮細胞這一呼吸系統(tǒng)的第一道防線受到香煙煙霧、空氣污染物、病毒或細菌等有害刺激而損傷時，會立刻釋放這些“警報”分子。

理論上，通過單克隆抗體阻斷這些“警報素”，有望實現(xiàn)對更廣泛COPD患者群體的治療，而不完全依賴于其血液中嗜酸性粒細胞的水平。這為那些不屬于典型2型炎癥表型的患者帶來了新的希望。

由AZ和安進聯(lián)合開發(fā)的Tezspire (特澤庫單抗, Tezepelumab) 是首個獲批上市的TSLP抑制劑，已在重度哮喘的治療中證明了其廣譜抗炎的強大實力，能夠有效覆蓋不同炎癥表型的患者。

該賽道，最近國內(nèi)比較出圈的，是恒瑞曾經(jīng)2500萬美元授權(quán)給One Bio，后者在不到一年后以10億美金轉(zhuǎn)手賣給GSK的核心產(chǎn)品SHR-1905。

總的來看，整個COPD領(lǐng)域近些年BD交易頻繁，越來越成為一個新的主流方向。

中國本土力量的崛起：緊跟前沿，多靶點梯隊化布局

在全球COPD市場格局重塑的浪潮中，除了前文提到的幾家，中國本土生物醫(yī)藥公司跟的也是相當?shù)目?，部分已?jīng)接近趕超水平。筆者簡單做了下分類

1）主攻IL-4Rα靶點，與巨頭“對標”

IL-4Rα靶點是當前國內(nèi)藥企在COPD生物制劑領(lǐng)域布局最集中、進展最快的賽道。鑒于Dupixent（度普利尤單抗）在全球的巨大成功，率先攻克這一靶點，被視為在本土市場搶占先機的關(guān)鍵，當然，也是最卷的一個方向。

康諾亞的司普奇拜單抗 (CM310)，作為國內(nèi)研發(fā)進度最快的IL-4Rα單抗，其COPD適應癥已處于II/III期臨床階段，被寄予厚望成為首個獲批的國產(chǎn)同靶點藥物，直接與Dupixent在中國市場展開競爭。

荃信生物：其IL-4Rα單抗（TST005）同樣處于臨床開發(fā)后期，也是該靶點有力的競爭者之一。

三生國健：其SSGJ-611也已進入臨床II期，憑借其在抗體藥物領(lǐng)域深厚的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，商業(yè)化潛力不容小覷。

康方生物：其自主研發(fā)的AK120也已進入臨床階段。

2）瞄準IL-5/IL-5R靶點，追趕GSK步伐

針對嗜酸性粒細胞的另一核心通路IL-5/IL-5R，國內(nèi)企業(yè)也在積極布局，意在分享Nucala（美泊利單抗）和Fasenra（貝那利珠單抗）所開辟的市場。

齊魯制藥：其研發(fā)的美泊利單抗生物類似藥已遞交上市申請，有望成為首個國產(chǎn)IL-5抑制劑。

博安生物(Boan Biotech)：正在開發(fā)靶向IL-5的創(chuàng)新抗體，旨在實現(xiàn)差異化。

邁威生物(Mabwell)：其管線中也包含了靶向IL-5Rα的單抗，與阿斯利康的Fasenra機制類似。

3）瞄準上游“警報素”，搶占下一代先機

對于TSLP、IL-33這類更前沿、風險與機遇并存的上游靶點，國內(nèi)最具前瞻性的公司也已完成布局。

荃信生物：其自主研發(fā)的TSLP單抗（TST010）進度在國內(nèi)領(lǐng)先，展現(xiàn)了其緊跟全球研發(fā)最前沿的戰(zhàn)略眼光。

康諾亞：同樣布局了TSLP靶向藥CM326，目前處于I期臨床階段。

三生國健：其IL-33單抗（SSGJ-621）正在開發(fā)中，構(gòu)成了其在呼吸領(lǐng)域“IL-4Rα + IL-33”的雙重布局。

信達生物：與賽諾菲達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)其處于II期臨床的ST2抗體，瞄準IL-33的受體，從另一角度切入該通路。

4）PDE4抑制劑：

諾誠健華：其自主研發(fā)的PDE4抑制劑Zurletrectinib正在進行臨床開發(fā)，旨在提供一種更安全有效的口服抗炎新選擇。

中國生物制藥：曾經(jīng)是布地奈德國產(chǎn)替代的先鋒，也已在COPD領(lǐng)域布局多年，如今在新一代靶向藥上，其開發(fā)的PDE4抑制劑TQA3305也已進入臨床階段，目標直指炎癥性疾病。

小結(jié)

大分子藥、靶向療法、包括這兩年迅速發(fā)展的mRNA、細胞治療、基因療法......這些新技術(shù)的出爐，最開始都是服務(wù)于“高客單價”的腫瘤及嚴重自免等“重癥”。

如今這些細胞與分子層面的迭代技術(shù)，慢慢也向心血管、糖尿病以及呼吸等慢病領(lǐng)域溢出。

慢病作為一個治療周期長、進展慢但后果嚴重的基本，用藥需求幾乎是終生的；不過，這也決定了其支付層面的壓制會比用藥周期短的腫瘤要嚴苛得多。

不過，人類對更好的治療方式的追求是永恒的，在未來，慢病領(lǐng)域的新的治療革命，大概率也會重新找到一個新的市場爆發(fā)點。

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