韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

近期，一則“某類(lèi)藥品企業(yè)在臨床試驗(yàn)中給受試者發(fā)放健身卡”的傳聞，在業(yè)內(nèi)引起討論。

一部分討論者認(rèn)為，這反映出我國(guó)部分臨床試驗(yàn)仍存在“雙盲不盲”、挑選患者等問(wèn)題，并間接影響到國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)我國(guó)臨床試驗(yàn)的認(rèn)可度。

但這種觀點(diǎn)不代表行業(yè)的普遍態(tài)度。多名臨床從業(yè)者稱(chēng)，自2015年7月22日食藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的公告》后，GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）原則已在業(yè)內(nèi)被貫徹。

這意味著，無(wú)論是在試驗(yàn)中如何保持盲態(tài)，還是嚴(yán)格執(zhí)行入組患者標(biāo)準(zhǔn)，從藥企到藥監(jiān)部門(mén)，都有一套較為成熟的運(yùn)作和糾偏體系。

“722”十年，這臨床研究質(zhì)量不斷提升的十年，也是中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的十年。

當(dāng)數(shù)據(jù)質(zhì)量不再是被質(zhì)疑的問(wèn)題，而成為一種被默守的共識(shí)和原則，臨研行業(yè)也迎來(lái)新的瓶頸：

當(dāng)資源過(guò)于集中、行業(yè)進(jìn)入下行期，質(zhì)量如何被進(jìn)一步守護(hù)？

當(dāng)中國(guó)biotech的BD成為主流，積累海外臨床運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰λ璧挠唵魏唾Y金，要到哪里去尋求？

“可操作空間不大”

臨床從業(yè)者介紹，在臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)上，藥企和臨研機(jī)構(gòu)一般會(huì)和藥監(jiān)部門(mén)保持密切溝通，包括IND、每一期臨床試驗(yàn)開(kāi)展之前等節(jié)點(diǎn)，“不大可能冒著方案不通過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)，不溝通就自己去做了”。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，基于統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)出臨床試驗(yàn)方案，包括設(shè)置出嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)后，“可操作空間不大”。許多公司開(kāi)始還采用AI幫助設(shè)計(jì)方案、篩選病人。

很難想象“公然違反GCP”的情況會(huì)再出現(xiàn)，“監(jiān)管?chē)?yán)格，好好做都不一定能批”。NDA之后，藥監(jiān)部門(mén)的核查組“來(lái)了第一步就是查篩選失敗和隨機(jī)化分組”。如果研究者將不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入進(jìn)來(lái)，違反了規(guī)定，則需要承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，“一般研究者不愿意去冒這種風(fēng)險(xiǎn)”。

此外，藥監(jiān)部門(mén)還會(huì)定期公開(kāi)通報(bào)批評(píng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。這種通報(bào)對(duì)醫(yī)院聲譽(yù)造成影響，也能進(jìn)一步達(dá)到監(jiān)督效果。

關(guān)于盲態(tài)保持，有臨床從業(yè)者表示，在做試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)就要盡可能考慮到相關(guān)的情況，比如包裝、和對(duì)照藥不良反應(yīng)譜的明顯差異。“和藥監(jiān)部門(mén)溝通時(shí)，也要把這些想法提出來(lái)”。

而隨著試驗(yàn)進(jìn)展，如果仍出現(xiàn)盲態(tài)無(wú)法繼續(xù)維持的情況，也不是完全不能接受和無(wú)可補(bǔ)救，可以考慮提前揭盲、變更統(tǒng)計(jì)分析方案，“可以在中期分析時(shí)明確提示一下”“主要的指標(biāo)如果不是那些隨訪周期特別長(zhǎng)的，提前揭盲問(wèn)題不大”。

對(duì)于GLP1這類(lèi)效用和不良反應(yīng)都十分明顯的藥物，若與安慰劑對(duì)照，保持盲態(tài)會(huì)是一種新的挑戰(zhàn)。從業(yè)者認(rèn)為，在不久的將來(lái)，關(guān)鍵臨床采用GLP-1與安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，是否能夠得到藥監(jiān)部門(mén)的認(rèn)可，將存在巨大不確定性。

而對(duì)于“挑選病人”，有從業(yè)者承認(rèn)，在腫瘤、自免、代謝等競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域，在方案框架之內(nèi)，“大家或多或少都會(huì)考慮入組患者的基線狀態(tài)”。

一類(lèi)典型的情況，是挑選一些身體基礎(chǔ)條件較好、不易出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，脫組（提前離開(kāi)試驗(yàn)組或?qū)φ战M）的概率也會(huì)低一些。

這時(shí)，臨床試驗(yàn)中的患者有可能能夠耐受更高劑量的藥物。真實(shí)世界中，醫(yī)生則會(huì)為了規(guī)避毒性反應(yīng)，主動(dòng)為患者減小藥物劑量，藥物的有效性也受到影響。這種情況往往發(fā)生在ADC這類(lèi)不良反應(yīng)較為明顯的藥物中。

另一類(lèi)典型的情況，是挑選被認(rèn)為更可能出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的人群。如果臨床試驗(yàn)患者整體樣本量較小，成藥時(shí)，此種操作則有可能成為影響藥物真實(shí)有效性的“混雜因素”之一。

但以上結(jié)果只是理論上有可能會(huì)發(fā)生?，F(xiàn)實(shí)中，在競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域，幾乎沒(méi)有項(xiàng)目能夠任意挑選患者，大多數(shù)適應(yīng)癥的患者資源都是緊張的，“好不容易有一個(gè)大概符合入組標(biāo)準(zhǔn)的，都會(huì)考慮入，能入則入，能入組才是第一位的要求”。

雖然這兩年處于行業(yè)下行周期，有不少藥企砍掉管線甚至公司關(guān)停，但在臨床從業(yè)者看來(lái)，這些關(guān)停的多數(shù)都是較小型的biotech，項(xiàng)目也大部分是早期的臨床項(xiàng)目。

而耗費(fèi)臨床資源較多的國(guó)內(nèi)外pharma，對(duì)于患者資源的競(jìng)爭(zhēng)依舊激烈。因此，臨床試驗(yàn)平臺(tái)“挑選病人”的空間并不大。

“722”后深入人心的GCP原則

對(duì)臨床行業(yè)乃至整個(gè)中國(guó)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，2015年都是一個(gè)轉(zhuǎn)變的節(jié)點(diǎn)。這一年的7月22日，食藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的公告》，打響了治理臨床數(shù)據(jù)造假的一槍。

經(jīng)歷者用“災(zāi)難性的”來(lái)形容“722”前我國(guó)的臨床試驗(yàn)行業(yè)情況。創(chuàng)新項(xiàng)目少，大部分是仿制或改進(jìn)型的項(xiàng)目，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、模板化；臨床數(shù)據(jù)造假普遍，而有關(guān)部門(mén)監(jiān)管能力有限。

而“722”公告，要求1622個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目自查，最終85.5%的項(xiàng)目主動(dòng)撤回了注冊(cè)申請(qǐng)。在那之后，我國(guó)臨床試驗(yàn)市場(chǎng)被激活，好的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)被留下，得到更多項(xiàng)目和更多資金，不合格的機(jī)構(gòu)出清。

同年，“44號(hào)文”《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》發(fā)布，創(chuàng)新藥項(xiàng)目增多，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)們也開(kāi)始學(xué)著去做創(chuàng)新藥臨床開(kāi)發(fā)，“考慮問(wèn)題就很多了，公司的申報(bào)策略，臨床在哪里開(kāi)，一二三期怎么設(shè)計(jì)，一個(gè)從模仿到創(chuàng)新的過(guò)程。”

十年來(lái)，我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)量和臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)數(shù)量分別增長(zhǎng)了400%和260%。在親歷者看來(lái)，“722”是一次清理門(mén)戶(hù)的過(guò)程，也是行業(yè)發(fā)展轉(zhuǎn)折的開(kāi)始，此后研究者和藥企的素質(zhì)都大大提高。

而在這個(gè)過(guò)程中，GCP的原則已經(jīng)深入人心，成為一種行業(yè)守則。從業(yè)者感覺(jué)到，一般開(kāi)展大臨床項(xiàng)目的醫(yī)院，GCP理念已經(jīng)實(shí)踐得相當(dāng)不錯(cuò)。而監(jiān)管部門(mén)的有力監(jiān)督，又保證了這種守則能夠持續(xù)。

我國(guó)臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升也得到了國(guó)際認(rèn)可。

2024年3月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在國(guó)際期刊

Cancer Communications

此外，國(guó)內(nèi)多家CRO機(jī)構(gòu)出海，海外業(yè)務(wù)接近50%，也可以從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明國(guó)外行業(yè)對(duì)于我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)水平的認(rèn)可。

從業(yè)者認(rèn)為，如果說(shuō)國(guó)外對(duì)于我國(guó)臨床數(shù)據(jù)還有質(zhì)疑，那就是對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)性的質(zhì)疑，而非對(duì)臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的質(zhì)疑。比如2022年某藥企的PD-1出海美國(guó)受挫，就有FDA認(rèn)為該藥物的臨床試驗(yàn)中人群多樣性不足的因素。

將指針撥到2024年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，由康方生物主持的中國(guó)三期臨床結(jié)果，被FDA批準(zhǔn)作為該藥物國(guó)際多中心試驗(yàn)的一部分，足以說(shuō)明國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于我國(guó)臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的認(rèn)可。

2023年開(kāi)始，隨著資本環(huán)境的冷卻，BD出海成為我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的主流。2024年，我國(guó)對(duì)外授權(quán)交易金額達(dá)571億美元，而今年上半年這個(gè)數(shù)字已經(jīng)超過(guò)500億美元，成交項(xiàng)目接近100個(gè)。這些成就，也都建立在國(guó)外大藥企對(duì)我國(guó)臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量有著基本信任的基礎(chǔ)上。

下行周期的堅(jiān)持和期盼

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，如今在臨床研究行業(yè)，數(shù)據(jù)造假已經(jīng)不是大家最擔(dān)憂的問(wèn)題。相反，在行業(yè)發(fā)展的過(guò)程中，一些大研究機(jī)構(gòu)、大PI（主要研究者）樹(shù)立了起來(lái)，造成的資源過(guò)度集中問(wèn)題，反而有可能會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量造成影響。

“大PI承接項(xiàng)目太多，一年幾十個(gè)，分配到每個(gè)項(xiàng)目的精力就會(huì)很小。”業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)，一些地方的醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)質(zhì)量同樣不錯(cuò)，但為了在審評(píng)和國(guó)際大會(huì)等場(chǎng)合尋求更好的背書(shū)，藥企還是會(huì)盡量去尋求頭部的知名機(jī)構(gòu)。

這不利于我國(guó)臨研行業(yè)的均衡發(fā)展，也會(huì)給臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

2023年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)秦叔逵公開(kāi)指出，一些醫(yī)生不做臨床研究，全部交給CRA和CRC，醫(yī)院一年要接400-500個(gè)臨床項(xiàng)目，“藥監(jiān)局已經(jīng)對(duì)此頭痛了”。

當(dāng)年，因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)收集過(guò)程不夠規(guī)范，在國(guó)內(nèi)某臨床中心，一名CRC（臨床協(xié)調(diào)員）使用SI（助理研究者）的賬號(hào)密碼登錄系統(tǒng)發(fā)藥時(shí)，將4mg的地塞米松誤寫(xiě)成40mg，導(dǎo)致一系列嚴(yán)重后果，曾在臨研行業(yè)引起震動(dòng)。

也是在2023年，創(chuàng)新藥行業(yè)正式進(jìn)入下行周期，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目減少，CRO機(jī)構(gòu)打價(jià)格戰(zhàn)，“項(xiàng)目虧損也要接，不接就沒(méi)有現(xiàn)金流了”；臨床從業(yè)者降薪、被裁員、頻繁跳槽，隨著行業(yè)一起，進(jìn)入一個(gè)“不好過(guò)”的時(shí)期。

當(dāng)藥企BD出海成為主流，CRO也到海外尋找訂單，一些臨研行業(yè)過(guò)去的短板也被暴露出來(lái)：一部分企業(yè)海外臨床試驗(yàn)運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰Σ蛔?，無(wú)法滿(mǎn)足合作方對(duì)于海外數(shù)據(jù)的要求。

“有一些人才缺口，但是也不會(huì)那么多了，畢竟有實(shí)力去做這些事的企業(yè)也比較少?！币晃粡臉I(yè)坦承，在裁員大潮中，留下來(lái)的人壓力也比較大，“一個(gè)人要做以前幾個(gè)人干的活”，在質(zhì)量把控上就要格外小心。

李寧則公開(kāi)稱(chēng)，我國(guó)臨床研究機(jī)構(gòu)的國(guó)際化水平和臨床試驗(yàn)的執(zhí)行質(zhì)量仍有提升空間，“臨床試驗(yàn)的第一性原則是產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)，設(shè)計(jì)、執(zhí)行和結(jié)果披露都必須以科學(xué)性和高質(zhì)量為核心。”

經(jīng)驗(yàn)和能力的積累，需要資金和項(xiàng)目的支撐。去年下半年開(kāi)始，從A股到港股，我國(guó)創(chuàng)新藥二級(jí)市場(chǎng)開(kāi)始轉(zhuǎn)暖。但暖意似乎還未完全傳導(dǎo)到一級(jí)市場(chǎng)乃至產(chǎn)業(yè)端，“今年半年過(guò)去了不少CRO公司一個(gè)大單沒(méi)開(kāi)”。

經(jīng)歷過(guò)一個(gè)野蠻生長(zhǎng)、無(wú)序擴(kuò)張的時(shí)代，即便回暖，一級(jí)投資方也會(huì)更加謹(jǐn)慎地選擇投資的對(duì)象。資源將會(huì)更加集中，過(guò)去臨研行業(yè)繁盛的、高薪的時(shí)代很可能一去不返。

但他們沒(méi)有想過(guò)再回去那個(gè)拿造假數(shù)據(jù)自欺欺人、劣幣驅(qū)逐良幣的時(shí)代。當(dāng)“熬過(guò)去”成為行業(yè)的主旋律，在等待的過(guò)程中，質(zhì)量將繼續(xù)成為他們的共識(shí)和原則。這是對(duì)過(guò)去十年中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展成果的一種守護(hù)，也是未來(lái)行業(yè)將繼續(xù)向上走的基礎(chǔ)。

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韋曉寧：MoriW1995

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