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“一哥”恒瑞醫(yī)藥，終于完成了一筆現(xiàn)象級的BD交易。

7月28日，恒瑞醫(yī)藥宣布與英國制藥巨頭GSK達成合作協(xié)議，將旗下PDE3/4抑制劑HRS-9821的全球權益（除中國大陸及港澳臺地區(qū)外）及多達11個項目的全球選擇權授予GSK。GSK為此支付5億美元首付款，潛在交易總額高達125億美元。這項交易不僅刷新了恒瑞醫(yī)藥在出海授權交易領域的新紀錄，也成為中國創(chuàng)新藥出海授權交易總金額的第二位。

然而，這筆爆炸性交易，其實僅是GSK布局慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的其中一步棋。伴隨COPD領域近兩年的不斷突破，這個“研發(fā)死亡谷”正在悄然蛻變?yōu)榫揞^必爭之地。

01

沉默的殺手

在醫(yī)學界，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）素有“沉默的殺手”之稱，它不僅癥狀隱匿，而且具有進行性、不可逆病程與高致死性的雙重特性。

從醫(yī)學定義看，COPD是以持續(xù)氣流受限為核心的肺部疾病，包含慢性支氣管炎和肺氣腫兩種表型。其核心病理機制可概括為 “三重打擊”：一是慢性炎癥導致氣道黏液高分泌，阻塞氣道；二是蛋白酶失衡破壞肺泡彈性纖維，造成肺泡破壞（肺氣腫），氣體交換受損；三是反復炎癥觸發(fā)氣道壁纖維化和平滑肌增生，導致氣道不可逆狹窄。三者疊加，導致患者呼吸困難漸進加重，從活動后氣短，發(fā)展至靜息時亦無法順暢呼吸。

圖：COPD發(fā)病機制，來源：國信證券

這種“沉默”的殺傷力，很大程度上源于其病因的復雜性與普遍性。已知的危險因素大致可以分為外因（即環(huán)境因素）和內(nèi)因（即個體易患因素）兩類。外因包括吸煙、粉塵、化學物質吸入、空氣污染、呼吸道感染等；內(nèi)因涉及遺傳易感性（如α1-抗胰蛋白酶缺乏）、氣道高反應性、肺發(fā)育關鍵期（孕期至兒童期）受損。此外，高齡及低體重指數(shù)也與COPD發(fā)病風險顯著相關，多因素交織共同推動疾病進展。

目前，COPD已成為全球醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負擔。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球COPD患者已超3.8億，每年導致約320萬人死亡，是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三大死因。在中國，40歲以上人群患病率達13.7%，估算患者規(guī)模近1億，其中僅不足20%接受規(guī)范治療。隨著人口老齡化、吸煙率居高不下及空氣污染問題，未來十年患者數(shù)量或將持續(xù)攀升。

根據(jù)Precedence research報告，2022年全球COPD藥物銷售額達到181億美元，預計2032年將達到298.8億美元，復合增長率為5.14%。另據(jù)共研網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018-2022年，中國COPD治療藥物市場規(guī)模由26.3億元增加到37.9億元，復合增長率達到9.5%，預計2027年將達到53億元。

盡管臨床需求如此旺盛，但COPD治療卻始終缺乏有效的創(chuàng)新療法。過去三十年中，COPD治療以吸入性三聯(lián)療法（ICS+LABA+LAMA）為主，雖能緩解癥狀，卻存在顯著局限：無法逆轉肺功能持續(xù)惡化（年衰退速度為健康人2-4倍）；急性加重防控薄弱，發(fā)作加速肺功能塌陷且死亡率高；激素（ICS）副作用突出，增加肺炎及代謝并發(fā)癥風險；僅對20%-30%嗜酸粒細胞表型患者有效，覆蓋人群有限。

正是這種“高患病率、高死亡率、高未滿足需求”的特性，讓COPD在沉寂多年后，成為醫(yī)藥巨頭競相突破的戰(zhàn)略要地。隨著傳統(tǒng)療法觸及瓶頸，新機制藥物與生物制劑的連續(xù)突破，“沉默殺手”的治療格局正在發(fā)生歷史性轉折。

02

藍海爭奪戰(zhàn)的序章

2025年，COPD治療領域正式邁入精準化時代。

在傳統(tǒng)三聯(lián)療法壟斷COPD領域數(shù)十年后，2025版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）迎來歷史性更新：首次納入恩塞芬?。‥nsifentrine）與度普利尤單抗（Dupilumab）兩款靶向創(chuàng)新制劑，長期由吸入性激素和支氣管擴張劑主導的市場格局正式迎來變革。

去年6月，F(xiàn)DA批準Verona Pharma公司的Ensifentrine上市，成為全球首個PDE3/4雙靶點抑制劑。這款藥物的創(chuàng)新性在于通過雙重抑制PDE3與PDE4，同步實現(xiàn)支氣管擴張與抗炎作用，通過霧化吸入直達肺部，最大化藥物局部暴露量，顯著減少了口服PDE抑制劑常見的全身性副作用（如腹瀉、惡心）。

圖：Ensifentrine作用機制，來源：Verona Pharma官網(wǎng)

臨床數(shù)據(jù)顯示，無論患者是否接受過三聯(lián)療法，Ensifentrine均能顯著改善肺功能（FEV1 AUC 0-12h較安慰劑提升110 mL，p<0.0001）。更關鍵的是，它降低了急性加重風險：24周內(nèi)中重度急性加重率降低28%，首次發(fā)作風險下降25%。同時，非甾體抗炎機制避免了激素相關肺炎風險，為長期用藥提供保障。

上市僅8個月時間，Ensifentrine的全球銷售額就突破1億美元，分析師預測其峰值銷售額或逼近40億美元。這一成功直接催生了巨頭的戰(zhàn)略收割：2025年7月，默沙東以100億美元收購Verona公司，將這一重磅管線收入囊中，并計劃拓展其至哮喘、非囊性纖維化支氣管擴張等適應癥。

在PDE抑制劑改寫吸入療法規(guī)則的同時，生物制劑也取得里程碑式進展。2024年7月，賽諾菲/再生元的Dupilumab率先破冰，在歐盟獲批用于治療COPD，成為全球首個獲批用于COPD的生物靶向藥物。

作為完全人源化單克隆抗體，Dupilumab通過阻斷IL-4/IL-13信號通路，精準抑制2型炎癥。關鍵研究顯示，Dupilumab將中重度急性加重率降低34%（p<0.001），肺功能改善超安慰劑兩倍（139mL vs.57mL）。

緊隨其后，GSK的美泊利單抗（Nucala）也于2025年5月獲FDA批準COPD適應癥，成為首個每月一次給藥的COPD生物制劑。這款抗IL-5單抗2015年首獲批用于哮喘，此次適應癥擴展基于MATINEE III期臨床，在三聯(lián)療法基礎上顯著降低中重度急性加重發(fā)生率，證實其對嗜酸表型COPD患者的附加獲益潛力。更值得注意的是，其給藥便利性（每月皮下注射）和長期安全性（與安慰劑不良事件率相似），使其成為長效管理的優(yōu)選方案。目前，該藥已在中國和歐盟提交上市申請，有望年內(nèi)獲批。

接二連三取得突破后，COPD領域的確定性被徹底點燃。除了默沙東、賽諾菲、GSK的卡位式布局，傳統(tǒng)呼吸領域霸主勃林格殷格翰、阿斯利康等也正積極評估 PDE 抑制劑賽道的 BD 機會或自研進展。例如，阿斯利康與安進合作開發(fā)的TSLP 單抗 Tezepelumab已被 FDA 授予突破性療法認定，II 期臨床數(shù)據(jù)暗示其或可覆蓋比度普利尤單抗更廣泛的 COPD 患者群體。

當更多生物制劑與新型吸入劑涌向臨床，COPD治療的“沉默困局”終將被擊碎。GSK的5億美元首付、默沙東的百億并購，或許僅是這場藍海爭奪戰(zhàn)的序章。

03

GSK押寶恒瑞醫(yī)藥

COPD正在成為GSK重新激活增長的關鍵。

作為老牌呼吸巨頭，GSK在呼吸領域的產(chǎn)品體系歷來成熟，擁有廣泛的吸入制劑產(chǎn)品組合。然而，其重磅哮喘藥物Trelegy Ellipta專利將于2030年到期，后續(xù)市場壓力劇增，亟需補充呼吸管線。當全球COPD治療格局因創(chuàng)新藥物與生物制劑迎來歷史性變革，GSK憑借敏銳的戰(zhàn)略布局與資本運作，以環(huán)環(huán)相扣的組合拳加速布局COPD治療領域。

首先是自研突破。美泊利單抗的成功獲批標志著GSK將哮喘領域的炎癥靶向經(jīng)驗成功移植至COPD。其長效給藥設計（每月1次皮下注射）顯著簡化治療流程，突破傳統(tǒng)吸入制劑的依從性瓶頸，為長期管理提供新范式。更關鍵的是，該藥物與GSK另一款超長效抗IL-5制劑depemokimab形成梯隊：后者已啟動兩項COPD III期試驗，若成功可將給藥周期延長至半年一次，進一步解決患者“治療倦怠”難題。

BD交易方面，在重金拿下HRS-9821之前，GSK就已布局了另一款恒瑞醫(yī)藥的TSLP單抗SHR-1905。2023年8月，恒瑞醫(yī)藥將旗下SHR-1905的全球權益（除大中華區(qū)外）授權給美國公司One Bio（后更名為Aiolos Bio），首付款僅2500萬美元，潛在交易總額10.25億美元。但該公司在獲得授權后不足半年即被GSK以14億美元收購（首付款10億+里程碑付款），形成顯著價差，一度被業(yè)內(nèi)調(diào)侃為“中間商賺差價”。

雖然早期交易看似恒瑞低估管線價值，但此次轉手反而成為 GSK深入評估恒瑞研發(fā)潛力的跳板。SHR-1905作為TSLP單抗的獨特機制——阻斷炎癥級聯(lián)上游關鍵介質TSLP，可能覆蓋更廣的 COPD患者群體，相同靶點的Tezepelumab也已被FDA授予突破性療法認定，印證了該靶點的戰(zhàn)略價值。

目前，GSK正在積極推進SHR-1905在哮喘及COPD領域的II期臨床研究，并嘗試與長效IL-33抗體聯(lián)用進行概念驗證（POC）。此舉也讓GSK深度考察恒瑞在呼吸領域的研發(fā)質量，為后續(xù)重金押注HRS-9821奠定互信基礎。7月28日，GSK與恒瑞醫(yī)藥達成潛在總額125億美元的戰(zhàn)略合作協(xié)議，其中核心資產(chǎn)為恒瑞研發(fā)的PDE3/4雙靶點抑制劑 HRS-9821。此舉既是恒瑞出海交易新紀錄，更是GSK布局COPD的關鍵落子，補齊了非生物制劑拼圖。

同為PDE3/4雙靶點抑制劑的Ensifentrine上市后銷售額快速攀升，已充分驗證商業(yè)潛力，默沙東的百億收購更凸顯該賽道的稀缺價值。雖尚未完成III期臨床，但HRS-9821有望在類似機制上更進一步，其干粉吸入劑型相較Ensifentrine的霧化劑型，更貼合GSK現(xiàn)有吸入產(chǎn)品組合（如Trelegy Ellipta等），增強市場推廣協(xié)同性。

通過一系列精準動作，GSK完成了COPD領域的治療布局，核心邏輯是：以生物制劑穩(wěn)固基本盤，通過BD交易卡位前沿靶點，借平臺化合作構建長期管線優(yōu)勢，最終形成覆蓋不同患者分層、不同給藥方式的治療生態(tài)閉環(huán)。

在這一些列關鍵布局中，來自恒瑞醫(yī)藥的兩款在研藥物扮演了極為關鍵的角色，可以說GSK這次完全將未來押寶在了恒瑞醫(yī)藥身上。這一次，恒瑞醫(yī)藥雖然沒有登陸海外，但卻可能直接影響COPD的全球競爭格局。

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