淋巴瘤診療的進(jìn)步顯著改善了患者生存，但其高度異質(zhì)性及多樣化治療方案（如強(qiáng)化化療、靶向、免疫及CAR-T細(xì)胞療法）常伴隨腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）。CTIT可導(dǎo)致治療中斷、劑量降低及出血風(fēng)險(xiǎn)升高，嚴(yán)重影響抗腫瘤療效和患者安全。本期“RISE升板大家談”特邀溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科江松福教授，圍繞“強(qiáng)效升板，全面護(hù)航”主題，深入探討：

• 淋巴瘤患者生存挑戰(zhàn)與CTIT關(guān)聯(lián)；

• 不同療法（化療、靶向、免疫、CAR-T）致CTIT的機(jī)制差異與現(xiàn)狀；

• 基于最新循證（的全程管理策略，重點(diǎn)涵蓋預(yù)防（一級(jí)/二級(jí)）、治療閾值設(shè)定及藥物選擇優(yōu)化（如口服TPO受體激動(dòng)劑阿伐曲泊帕的療效與便利性優(yōu)勢(shì)）；

• 如何優(yōu)化CTIT管理，保障淋巴瘤治療的安全性與持續(xù)性。

Q:淋巴瘤患者的生存現(xiàn)狀如何？您認(rèn)為淋巴瘤患者目前面臨的主要挑戰(zhàn)有哪些？

近年來，淋巴瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，這已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要關(guān)注點(diǎn)。值得欣慰的是，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，多數(shù)淋巴瘤患者通過規(guī)范化的治療和管理，其生存期得到了顯著延長(zhǎng)，部分患者甚至有望實(shí)現(xiàn)終身治愈 [1] 。然而，淋巴瘤的高度異質(zhì)性導(dǎo)致其治療策略復(fù)雜化，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）分類已識(shí)別超過100種淋巴瘤亞型 [2] ，各亞型在治療方案選擇、劑量強(qiáng)度及療程管理等方面存在顯著差異，凸顯了精準(zhǔn)化全程管理的重要性。

在淋巴瘤的全程管理中，不良反應(yīng)的管理尤為關(guān)鍵。目前，化療仍是淋巴瘤治療的主要手段，但足量、足療程的強(qiáng)烈化療方案可能導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，其中腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）是常見的不良反應(yīng)之一。CTIT不僅可能迫使化療藥物劑量降低或治療時(shí)間延遲，甚至可能導(dǎo)致治療終止，還可能增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)患者的生命安全構(gòu)成威脅[3-5]。

近年來，隨著創(chuàng)新藥物的不斷涌現(xiàn)，淋巴瘤的治療手段得到了極大豐富。靶向治療、免疫治療以及CAR-T細(xì)胞療法等新型治療模式顯著提升了淋巴瘤的治療效果。然而，新型治療模式的涌現(xiàn)進(jìn)一步復(fù)雜化了CTIT管理格局，BTK抑制劑（如伊布替尼）可能通過影響CXCL12/CXCR4軸加重血小板減少，PD-1抑制劑可誘導(dǎo)免疫性血小板破壞，CD19 CAR-T治療中，38%-45%患者出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少[6-8]。這些新型治療模式下CTIT的管理仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步探索和優(yōu)化，以確?；颊咴讷@得先進(jìn)治療的同時(shí)，能夠有效控制不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。

Q：無論是血液腫瘤還是實(shí)體腫瘤，均可以導(dǎo)致CTIT，CTIT在不同血液腫瘤亞型和不同機(jī)制療法中存在很大差異，請(qǐng)您結(jié)合淋巴瘤治療，談?wù)劯鞣N療法CTIT的發(fā)生的現(xiàn)狀？？

血液腫瘤CTIT發(fā)生率要高于實(shí)體腫瘤，血液腫瘤各亞型CTIT的發(fā)生率也不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，血液腫瘤開始治療后3個(gè)月CTIT累計(jì)發(fā)生率為28.2%，其中，多發(fā)性骨髓瘤為37.3%，非霍奇金淋巴瘤為24.4%，其他血液腫瘤為30.0%。

淋巴瘤患者接受化療、免疫療法、造血干移植等治療時(shí)均可伴發(fā)血小板減少癥，不同治療方案導(dǎo)致CTIT的發(fā)生率也不相同。淋巴瘤的一線治療以化療為主，據(jù)統(tǒng)計(jì)非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化療比例達(dá)69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化療比例達(dá)88%[9]。既往在523例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中開展的回顧性研究顯示，227例（43.4%）在化療期間發(fā)生血小板減少癥，接受DHAP（地塞米松/阿糖胞苷/順鉑，CTIT發(fā)生率92.3%）及ICE（異環(huán)磷酰胺/卡鉑/依托泊苷，CTIT發(fā)生率89.7%）方案治療的患者中，治療后血小板均值分別降至24.54×10?/L與55.53×10?/L[10]。淋巴瘤化療引起血小板減少的原因主要有兩個(gè)方面，一是藥物對(duì)巨核細(xì)胞生成的抑制及損傷作用導(dǎo)致的血小板生成不足，二是藥物通過免疫機(jī)制引發(fā)血小板清除增加，如氟達(dá)拉濱單藥治療淋巴瘤可導(dǎo)致4.5%的患者出現(xiàn)特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。值得注意的是，同一化療方案在連續(xù)療程中可引發(fā)血小板減少癥的進(jìn)行性加重趨勢(shì)，其機(jī)制與化療藥物累積劑量導(dǎo)致的持續(xù)性骨髓抑制密切相關(guān)。

淋巴瘤常用的臨床治療策略是應(yīng)用足量足療程強(qiáng)烈的聯(lián)合免疫化療及化療方案以求腫瘤在短期內(nèi)得到緩解。新型治療藥物的迭代顯著改善了淋巴瘤患者預(yù)后，但聯(lián)合治療模式也帶來CTIT加劇的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的回顧性研究顯示，挽救性化療聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼治療組達(dá)到最佳總緩解率（ORR）74.1%、中位無進(jìn)展生存期（PFS）8.1個(gè)月，然而全級(jí)別CTIT發(fā)生率為88.9%（3/4級(jí)占66.7%）[11]。上述數(shù)據(jù)表明，靶向-化療聯(lián)合策略雖為后線治療提供有效選擇，但CTIT的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著限制治療持續(xù)性與患者耐受性。CAR-T誘導(dǎo)CTIT的機(jī)制目前仍不十分清楚，可能與患者須接受化療為主的預(yù)處理方案治療、骨髓造血儲(chǔ)備不佳、發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等有關(guān)。

Q：CTIT越來越受到臨床醫(yī)生的重視，相關(guān)治療循證不斷豐富，請(qǐng)您結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和最新研究，談?wù)勅绾巫龊昧馨土龌颊叩腃TIT管理？

對(duì)于CTIT的管理，CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2024版）》[12]提出了指導(dǎo)性的意見，具體包括預(yù)防和治療兩個(gè)方面：首先，CTIT預(yù)防體系建設(shè)是腫瘤支持治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，針對(duì)既往周期已經(jīng)發(fā)生≥3級(jí)CTIT患者及高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行合理、規(guī)范的CTIT的二級(jí)預(yù)防，具有重要的臨床意義。對(duì)于接受同步放化療方案、長(zhǎng)骨/扁骨區(qū)域放療，或應(yīng)用高骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)藥物（如吉西他濱、鉑類衍生物、阿糖胞苷、蒽環(huán)類）的患者，需特別關(guān)注基線狀態(tài)評(píng)估：降幅>40%、或者患者合并低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、或者合并肝病，可結(jié)合臨床實(shí)際情況考慮進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。其次，如果血小板計(jì)數(shù)<100×109/L且有出血，需要輸注血小板或聯(lián)合升板藥物治療；若無出血，但血小板計(jì)數(shù)<75×109/L時(shí)，需要進(jìn)行升板治療。既往臨床實(shí)踐及相關(guān)病例報(bào)道證明，ITP治療藥物對(duì)CAR-T后血小板減少患者有效，并可減少輸血需求和患者負(fù)擔(dān)。

傳統(tǒng)升板藥物（如rhTPO、白介素-11）雖可及性高，但需注射給藥，難以滿足院外血小板減少管理需求。口服TPO-RA（如阿伐曲泊帕）較傳統(tǒng)血小板輸注具有更優(yōu)安全性及方便性。相較于艾曲泊帕、海曲泊帕，阿伐曲泊帕分子結(jié)構(gòu)不含酰肼基團(tuán)，可避免與金屬離子螯合導(dǎo)致的藥效衰減，無需嚴(yán)格空腹服用可隨餐使用，顯著提升用藥依從性。一項(xiàng)納入69例CIT患者（實(shí)體瘤46例，淋巴瘤23例）的回顧性研究顯示：阿伐曲泊帕組（23例）與rhTPO組（46例）治療第3/5/7天血小板均顯著上升（P<0.05），但阿伐曲泊帕組第7天PLT增幅顯著高于rhTPO組（P<0.05），提示兩者均有效且阿伐曲泊帕升板更優(yōu)[13]。

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[12]人民衛(wèi)生出版社(北京). 2024. 20-41.

[13]徐慧,等.中華實(shí)用診斷與治療雜志,2022,36(10):1073-1076

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 |李逸玲

審校 | 劉剛