越來越多證據(jù)表明，致幻劑通過“重塑”大腦連接可能帶來持久的心理改變，因而其在治療心理疾病方面?zhèn)涫荜P注。例如，近期臨床試驗證明，單次使用裸蓋菇素可顯著緩解難治性抑郁癥達三周之久。然而，直接在人體內(nèi)研究其細胞和神經(jīng)環(huán)路機制十分困難，尤其是在多日時間尺度上。因此，結合人類腦成像與動物神經(jīng)生理研究揭示致幻劑在分子、細胞和環(huán)路層面的作用機制，仍是關鍵所在。

基于此，2025年8月26日，英國布里斯托爾大學Matthew W. Jones在Molecular Psychiatry 雜志發(fā)表了“Short- and long-term modulation of rat prefrontal cortical activity following single doses of psilocybin”，揭示了單次給予裸蓋菇素后對大鼠前額葉皮層活動的短期與長期調(diào)節(jié)。

作者量化了在治療相關劑量的致幻劑裸蓋菇素作用后細胞和神經(jīng)環(huán)路水平上的神經(jīng)網(wǎng)絡動態(tài)變化。通過植入慢性Neuropixels探針，作者在自由活動的成年大鼠內(nèi)側前額葉皮層（包括下邊緣皮層、前邊緣皮層和扣帶皮層亞區(qū)）中，同時記錄了數(shù)百個神經(jīng)元的局部場電位（LFP）和動作電位。注射裸蓋菇素后誘發(fā)了約100 Hz的高頻振蕩，這種振蕩在下邊緣皮層最為顯著并伴隨著神經(jīng)元整體放電率的下降和放電序列復雜性的降低。這些急性效應在動物靜息行為期間比在執(zhí)行持續(xù)注意力任務期間更為明顯。在給藥后第1、2和6天，下邊緣皮層的局部場電位顯示出β波段和低γ波段（20–60 Hz）功率逐漸增強的趨勢。這些發(fā)現(xiàn)揭示了人類腦成像難以檢測到的致幻劑作用特征，提示下邊緣皮層網(wǎng)絡的振蕩可能是跨多日時間尺度上致幻劑誘導神經(jīng)網(wǎng)絡可塑性的潛在生物標志物。

圖一 裸蓋菇素誘導下邊緣皮層局部場電位出現(xiàn)高頻振蕩

作者首先通過慢性植入Neuropixels探針記錄自由活動大鼠內(nèi)側前額葉皮層的神經(jīng)活動。

大鼠執(zhí)行一項操作性任務包括交替進行的15分鐘有獎勵的任務時段和15分鐘無獎勵的靜息時段。行為學分析顯示，0.3 mg/kg裸蓋菇素、1 mg/kg裸蓋菇素或生理鹽水均未顯著影響大鼠的運動或任務表現(xiàn)且記錄期間未出現(xiàn)睡眠跡象，表明藥物對神經(jīng)活動的影響并非源于整體覺醒狀態(tài)的改變。研究發(fā)現(xiàn)，0.3 mg/kg裸蓋菇素在下邊緣皮層的局部場電位中誘導出持續(xù)約100 Hz的高頻振蕩，該振蕩在任務和靜息時段均可觀察到。振蕩功率在給藥后15至30分鐘達到峰值并持續(xù)至少60分鐘。功率譜分析顯示，除100 Hz附近外，該劑量裸蓋菇素導致寬頻帶功率普遍下降且這一效應在靜息時段更為明顯。與生理鹽水相比，裸蓋菇素顯著降低了20至80 Hz頻段的功率。1 mg/kg裸蓋菇素也引起類似的高頻振蕩，但其峰值頻率略有減慢，約為93 Hz。

圖二 裸蓋菇素誘導的高頻振蕩主要集中于下邊緣皮層

為了評估高頻振蕩（HFO）的解剖學分布，作者計算了給藥后靜息時段內(nèi)所有Neuropixels通道的頻譜功率。將80–110 Hz頻段的1/f功率差異映射到探針植入位置的組織學驗證結果上，發(fā)現(xiàn)HFO功率呈現(xiàn)出一個連續(xù)的梯度變化，其最強信號集中在下邊緣皮層。在一只探針避開了下邊緣皮層的大鼠中，未觀察到HFO功率的升高。當探針穿過皮層較深層（III、V、VI層）時，HFO功率的增強最為顯著。統(tǒng)計分析顯示，探針在腦內(nèi)深度和藥物處理對HFO功率變化之間存在顯著的交互作用，進一步證實了HFO的產(chǎn)生具有明確的腦區(qū)特異性，主要集中于下邊緣皮層深層。

圖三 裸蓋菇素導致神經(jīng)元整體放電率下降

spike-sorting每2小時記錄平均識別出280個穩(wěn)定神經(jīng)元，數(shù)量在各藥物條件下相近。與生理鹽水相比，0.3 mg/kg 裸蓋菇素顯著降低了前邊緣皮層中規(guī)則放電神經(jīng)元（RS-cell）的放電率，但這一效應僅在靜息時段出現(xiàn)，在執(zhí)行任務時或在扣帶皮層、下邊緣皮層中均未觀察到。相反，1 mg/kg 裸蓋菇素則導致這三個腦區(qū)在靜息和任務時段的神經(jīng)元放電率均顯著下降。裸蓋菇素對非規(guī)則放電神經(jīng)元（NS-cell）的放電率未產(chǎn)生顯著影響。

在基線條件下，前邊緣和下邊緣皮層的RS-cell在靜息時段的放電率顯著高于任務時段，而扣帶皮層無此差異。給藥后，前邊緣皮層在任務與靜息時段的放電率差異在生理鹽水和1 mg/kg 裸蓋菇素條件下仍存在，但在0.3 mg/kg 裸蓋菇素處理后減弱。進一步分析發(fā)現(xiàn)，0.3 mg/kg 裸蓋菇素導致靜息時段放電率的下降幅度顯著大于任務時段，表明其減弱任務-靜息差異的效應主要源于對靜息狀態(tài)神經(jīng)活動的更強抑制。所有腦區(qū)在給藥后均表現(xiàn)出藥物條件的主效應，表明裸蓋菇素對前額葉皮層神經(jīng)元活動具有廣泛而顯著的抑制作用，且其效應強度和腦區(qū)特異性依賴于藥物劑量和行為狀態(tài)。

圖四 裸蓋菇素對下邊緣皮層協(xié)調(diào)性振蕩的長期影響

為探究低劑量裸蓋菇素的潛在長期效應，作者將給藥當天（第0天）的記錄與給藥后第1、2、6天的無藥狀態(tài)活動進行了比較。

給藥后出現(xiàn)的下邊緣皮層HFO是一種急性效應，在第1天及之后已消失。然而，在隨后的幾天里，下邊緣皮層在靜息和任務時段均出現(xiàn)了20–60 Hz頻段功率的逐漸增強且這一變化在第6天依然持續(xù)。值得注意的是，這種長期的功率增強效應在前邊緣皮層和扣帶皮層的局部場電位中并未觀察到。在給藥當天，0.3 mg/kg裸蓋菇素在靜息時段引起所有頻率下LFP通道對之間廣泛增強的相干性，但在任務時段導致100 Hz以上頻率的相干性顯著降低。1 mg/kg劑量也表現(xiàn)出類似趨勢。這些相干性模式在第1至第6天期間持續(xù)演變：低于100 Hz的相干性逐漸減弱，到第6天時發(fā)展為全頻段的相干性下降。

這一動態(tài)變化表明，裸蓋菇素不僅引起急性神經(jīng)活動改變，還觸發(fā)了下邊緣皮層網(wǎng)絡功能連接的持續(xù)性重塑。

總結

本研究發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素可引起大鼠內(nèi)側前額葉皮層（尤其是下邊緣皮層）局部化、狀態(tài)依賴的神經(jīng)活動改變，包括低頻功率降低、80 Hz以上高頻振蕩增強、神經(jīng)元放電率下降及放電動力學減緩。這些急性效應在靜息狀態(tài)更顯著，與人類MEG研究及臨床低刺激給藥實踐一致。其中，下邊緣皮層的高頻振蕩可能成為致幻劑作用的新生物標志物。鑒于該區(qū)域與難治性抑郁癥及抗抑郁治療反應密切相關，作者的結果進一步支持其作為裸蓋菇素優(yōu)先調(diào)控的潛在治療靶點，值得深入探索。

未來研究可采用低應激注射方式并結合高分辨率行為監(jiān)測（如瞳孔測量）以優(yōu)化結果。此外，所有實驗均在大鼠非活躍期進行，未來應在不同晝夜節(jié)律和覺醒狀態(tài)下比較致幻劑效應。結合藥理或遺傳干預以明確裸蓋菇素的具體作用靶點也將有助于轉化研究。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03182-y

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