美通社消息，近日，由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)起并主導(dǎo)，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等34家署名機(jī)構(gòu)，共71名專家合作完成的一項(xiàng)研究成果，在國(guó)際血液學(xué)知名期刊《Blood》在線發(fā)表。該研究首次系統(tǒng)揭示了在人群中廣泛攜帶的小細(xì)環(huán)病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導(dǎo)致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的病毒流行病學(xué)、臨床特征和關(guān)鍵分子致病機(jī)制。

APL通常由PML::RARA融合基因驅(qū)動(dòng)。由于中國(guó)專家的卓越貢獻(xiàn)，已經(jīng)使經(jīng)典型的PML::RARA-APL由最兇險(xiǎn)的白血病成為首個(gè)可以通過(guò)無(wú)化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過(guò) 90% 治愈率的白血病類型。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導(dǎo)致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學(xué)特性和發(fā)病機(jī)制一直未被揭示。

本次發(fā)表的研究成果共納入了來(lái)自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結(jié)合陸道培醫(yī)院的白血病隊(duì)列數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了這一組疾病的：臨床流行病學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)特點(diǎn)；通過(guò)病毒序列和進(jìn)化分析，初步揭示了具有致白血病風(fēng)險(xiǎn)的TTMV毒株的序列和流行病學(xué)特征；通過(guò)基因組分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關(guān)鍵分子機(jī)制；基于這些發(fā)現(xiàn)，首次繪制出TTMV導(dǎo)致APL的“分子致病機(jī)制模型”。

（病毒流行病學(xué)特征及主要分子機(jī)制）

TTMV::RARA-APL患者的細(xì)胞形態(tài)、免疫表型均與經(jīng)典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發(fā)生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見的 RAR 融合類型。

通過(guò)對(duì)患者來(lái)源TTMV序列與全球數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，發(fā)現(xiàn)：大部分APL相關(guān)的TTMV病毒株不屬于已定義的38個(gè)TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復(fù)雜的病毒-宿主互作機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)，TTMV的基因組片段以微同源重組機(jī)制整合到人基因組中，整合位點(diǎn)始終位于RARA基因內(nèi)含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長(zhǎng)度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區(qū)域：包括病毒啟動(dòng)子區(qū)和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續(xù)序列。并進(jìn)一步明確病毒啟動(dòng)子中通過(guò)RUNX1結(jié)合基序劫持髓系原始細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)的 RUNX1 來(lái)啟動(dòng)融合基因的表達(dá)，同時(shí)解釋了致病毒株的髓系細(xì)胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個(gè)氨基酸，介導(dǎo)形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對(duì)ATRA有劑量依賴性響應(yīng)，但其轉(zhuǎn)錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀察到，這些患者雖然初診時(shí)通常對(duì)ATRA和其他化療有治療反應(yīng)，但易快速累積耐藥突變。

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