膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，患者預(yù)后極差【1】。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（Glioblastoma stem cells, GSCs）被認(rèn)為是GBM復(fù)發(fā)和治療抵抗的關(guān)鍵因素。GSCs具有顯著的代謝和表觀遺傳適應(yīng)能力，以滿足其抵抗治療并快速增殖的需求【2, 3】。深入解析其背后的調(diào)控機(jī)制，有助于開發(fā)新的GBM治療策略。

近日，生物醫(yī)學(xué)分析全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（原國家生物醫(yī)學(xué)分析中心）南湖實(shí)驗(yàn)室的潘欣研究員、李愛玲研究員和陳佳意助理研究員于Cancer Research期刊在線發(fā)表了題為Mitochondrial Calcium Uniporter Links Acetyl-CoA Metabolism and H3K27 Acetylation to Maintain Glioblastoma Stem Cells的研究論文。該研究首次揭示線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（Mitochondrial Calcium Uniporter, MCU）是連接代謝與表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵分子，通過“Ca2+-乙酰輔酶A-H3K27乙?；闭{(diào)控軸來維持GSCs的存活。

研究人員通過分析患者來源的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系、單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)和臨床樣本，發(fā)現(xiàn)MCU在GSCs中特異性高表達(dá)，從而顯著提高線粒體鈣水平。后者激活丙酮酸脫氫酶（PDH），進(jìn)而促進(jìn)乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）生成。Acetyl-CoA作為組蛋白乙酰化的重要底物，其水平的升高進(jìn)一步增強(qiáng)了應(yīng)激蛋白TRIB3基因啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白H3K27乙?；℉3K27ac）修飾，進(jìn)而維持GSCs的惡性生長。在臨床樣本中，MCU高表達(dá)與乙酰輔酶A水平升高、H3K27乙酰化增強(qiáng)、TRIB3表達(dá)增加、腫瘤分級(jí)的提高以及患者較差的生存預(yù)后顯著相關(guān)。

功能研究表明，敲低MCU顯著抑制GSCs的自我更新和增殖能力，同時(shí)在小鼠顱內(nèi)移植模型中抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存期。值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)黃連素（Berberine）作為能夠穿透血腦屏障的MCU抑制劑【4】，可有效抑制GSCs生長，并顯著延長荷瘤小鼠的生存期，展現(xiàn)出其作為潛在治療藥物的前景。

綜上，該研究揭示了GSCs依賴高水平線粒體鈣驅(qū)動(dòng)代謝與表觀遺傳重編程，從而維持其存活與自我更新，并提示靶向MCU有望成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新型治療策略。

生物醫(yī)學(xué)分析全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（原國家生物醫(yī)學(xué)分析中心）南湖實(shí)驗(yàn)室潘欣研究員、李愛玲研究員及陳佳意助理研究員為論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)博士生劉光琴（已畢業(yè)）、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)碩士生張昊仟（已畢業(yè)）、復(fù)旦大學(xué)博士生陳思琪和軍事醫(yī)學(xué)研究院博士生高?。ㄒ旬厴I(yè)）為本文共同第一作者。該工作還得到了解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心馮世宇教授、生物醫(yī)學(xué)分析全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室滿江紅教授的大力協(xié)助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0419

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Schaff, L. R. & Mellinghoff, I. K. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review.JAMA329, 574–587 (2023).

2.Lathia, J. D., Mack, S. C., Mulkearns-Hubert, E. E., Valentim, C. L. L. & Rich, J. N. Cancer stem cells in glioblastoma.Genes Dev.29, 1203–1217 (2015).

3.Singh, S. K. et al. Identification of human brain tumour initiating cells.Nature432, 396–401 (2004).

4.Zhao, H. et al. Berberine is a Novel Mitochondrial Calcium Uniporter Inhibitor that Disrupts MCU-EMRE Assembly.Adv Sci(Weinh) e2412311 (2025) doi:10.1002/advs.202412311.

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