感謝關注，實踐終身學習，提升自己，拓展未來。

經典閱讀：

摘要：

監(jiān)管合規(guī)對患者保護至關重要，適用于臨床以及化學、制造與控制（CMC）。對于CMC，監(jiān)管合規(guī)沒有一種適用于所有藥品類型的‘一刀切’方法。生物制藥與化學藥物確實存在差異。在不同類型的生物制藥之間也存在顯著差異。這不是一種看法，而是監(jiān)管機構接受的現實。在本章中，將比較四種藥品類型：（1）化學藥物，（2）蛋白質基生物制藥——重組蛋白和單克隆抗體，（3）病毒載體生物制藥，以及（4）基因改造患者細胞生物制藥。將考察四個主要的CMC監(jiān)管合規(guī)領域：（1）非活體來源材料與活體來源材料，（2）制造過程對產品一致性的影響，（3）制造產品的復雜性，及（4）生物仿制藥與生物仿制藥并不相同。這些差異強調了對CMC監(jiān)管合規(guī)采取基于風險的方法以保護患者的必要性。

3.1監(jiān)管機構一致同意

監(jiān)管合規(guī)對患者保護至關重要，它適用于臨床（即人類臨床研究）以及化學、制造和控制（CMC）。CMC包括以下所有內容：

（1）化學：起始材料、藥物物質和藥物產品特征雜質特征關鍵質量屬性（CQA）放行標準穩(wěn)定性概況。

（2）生產—從起始材料到最終藥物產品：設施和公用系統(tǒng)、原材料和起始材料、上游和下游藥物的工藝設計與操作、制劑和灌裝藥物產品工藝的關鍵工藝參數（CPPs）

（3）控制—應用藥品質量系統(tǒng)（PQS）：文件的發(fā)布、審查和控制，質量單元監(jiān)督，cGMP合規(guī)性內部審計和外部供應商審計，控制策略（CS）

國際協(xié)調會議（ICH）發(fā)布了被美國FDA、歐盟EMA、日本PMDA以及許多其他監(jiān)管機構接受的“共識”指南。ICH關于“規(guī)格：測試程序和接受標準”的共識指南由兩份文件組成——一份針對化學藥物（ICH Q6A），另一份針對生物制藥（ICH Q6B）：

ICH Q6B本文件中采用和解釋的原則適用于蛋白質和多肽及其衍生物，以及它們所組成的產品（例如，結合物）。這些蛋白質和多肽是從重組或非重組細胞培養(yǎng)表達系統(tǒng)中生產的，并可以使用合適的分析程序進行高純度和特征化。本文件中概述的原則也可能適用于其他類型的產品，例如從組織和體液中分離的蛋白質和多肽。為了確定適用性，制造商應咨詢適當的監(jiān)管機構。本文件不涵蓋抗生素、合成肽和多肽、肝素、維生素、細胞代謝產物、DNA產品、過敏提取物、傳統(tǒng)疫苗、細胞、全血和細胞血成分。一份單獨的國際協(xié)調會議（ICH）指導文件“規(guī)格：新藥物物質和新藥物產品的測試程序和接受標準：化學物質”涉及化學物質的規(guī)格及其他標準。

此外，國際會議關于‘穩(wěn)定性測試’的共識指導原則也包括兩個文件——一個用于化學藥物（ICH Q1A(R2)）和一個用于生物制藥（ICH Q5C）：

本附錄中規(guī)定的指導方針適用于經過良好表征的蛋白質和多肽及其衍生物和組成部分的產品，這些蛋白質和多肽是從組織、體液、細胞培養(yǎng)中分離出來的，或使用重組DNA技術生產的。因此，該文件涵蓋了諸如細胞因子（干擾素、白細胞介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子）、促紅細胞生成素、纖溶酶原激活物、血漿因子、生長激素和生長因子、胰島素、單克隆抗體以及由經過良好表征的蛋白質或多肽組成的疫苗的穩(wěn)定性數據的生成和提交。此外，經過咨詢相關監(jiān)管機構，以下部分中概述的指導方針可能適用于其他類型的產品，例如傳統(tǒng)疫苗。該文件不涵蓋抗生素、過敏原提取物、肝素、維生素、全血或細胞血成分。

請注意，上述兩個與生物制藥相關的ICH指南僅涉及蛋白質基礎的生物制藥（重組蛋白和單克隆抗體）。曾考慮制定基于基因治療的生物制藥（病毒載體、基因改造的患者細胞、mRNA非病毒載體）的指南，但由于資源有限，ICH在2011年暫停了該指南的制定。

3.2四大CMC監(jiān)管合規(guī)差異

監(jiān)管機構清楚地表明，生物制藥與化學藥物并不相同。由于這些差異，監(jiān)管機構以不同的方式審查和監(jiān)管每種產品類型的CMC（化學、制造和控制）合規(guī)性。以下四個主要的CMC合規(guī)性差異使我們理解為什么監(jiān)管機構對生物制藥的管理與化學藥物如此不同，并將在后面的章節(jié)中進行探討。

第3.2.1節(jié)差異：起始材料類型

第3.2.2節(jié)差異：制造產品的不一致性

第3.2.3節(jié)差異：分子結構的復雜性

第3.2.4節(jié)差異：生物類似藥不是‘生物仿制藥’

此外，基于蛋白質的生物制藥（重組蛋白和單克隆抗體）與基于基因療法的生物制藥（病毒載體、基因修飾的患者細胞）之間存在差異，這也導致CMC監(jiān)管合規(guī)性的一些差異。

為了說明這些CMC監(jiān)管合規(guī)性之間的差異，將對四類產品進行比較：（1）化學藥品，（2）基于蛋白質的生物制藥（重組蛋白、單克隆抗體），（3）基于載體的生物制藥（病毒載體），以及（4）基因修飾的患者細胞生物制藥。請注意，對非病毒載體（例如，包封在脂質中的mRNA）也會進行評論。

3.2.1區(qū)別：由于起始材料的類型

生物制藥依賴于活細胞進行其生物合成，這需要溫和的溫度和水相環(huán)境。基于蛋白質的生物制藥（重組蛋白和單克隆抗體）是由活的轉基因微生物（例如細菌、酵母、昆蟲、哺乳動物和人類細胞）合成的生物制藥?；诓《据d體的生物醫(yī)藥是由感染性病毒合成的，這些病毒通常是源自用DNA質粒轉染的人類細胞，并由重組大腸桿菌細胞表達。轉基因患者細胞生物醫(yī)藥是通過病毒載體（通常是慢病毒）轉導的活細胞，這些細胞通常是源自用DNA質粒轉染的人類細胞，并由重組大腸桿菌細胞表達。圖3.1總結了這四種產品類型在起始材料方面的主要差異。

在四種產品類別中，非生命與生命起始材料使用的顯著差異突顯了對其CMC監(jiān)管合規(guī)性差異的需求。正在進行臨床開發(fā)的基于非病毒載體的生物制藥是采用脂質封裝以提供保護的mRNA。mRNA是一種大型生物分子，通過在體外轉錄的無細胞酶促反應合成的線性DNA質粒，該質粒由重組E.coli細胞表達，因此它與病毒載體生物制藥屬于同一類別。

在生物合成中使用活生物體原料增加了額外的要求和控制。活系統(tǒng)必須維持其生存能力以便發(fā)揮功能。活系統(tǒng)需要營養(yǎng)、氧氣和一個適宜的環(huán)境來完成其生物合成任務。適宜的環(huán)境使活生物體能夠茁壯成長，但也可能讓意外的污染物生存。因此，生物制藥的CMC監(jiān)管合規(guī)重點必須充分解決所有活生物體的以下三個關注點：（1）保持“活著”，（2）保持“快樂”，（3）保持“健康”。

圖3.1四種產品類型中由于起始材料類型而產生的差異

3.2.1.1保持“活力”

生命體必須保持“活力”。全天候，24小時，7天，每當需要時，來進行生物合成產品（例如，單克隆抗體）或作為產品（例如，病毒載體）。死亡的生命系統(tǒng)無法生產或成為所需的生物藥品。

如今，在用于生產基于蛋白質的生物制藥的活細胞起始材料中，有豐富的選擇：細菌細胞（如大腸桿菌）、酵母細胞（如釀酒酵母）、植物細胞（如胡蘿卜根）、昆蟲細胞（如大螟）、動物細胞（如中國倉鼠卵巢細胞），以及人類細胞（如HEK293）。今天，在生產基于病毒載體的生物制藥方面，活細胞起始材料也有選擇：用于生產DNA質粒的細菌細胞（如大腸桿菌），以及用于生產病毒種子的昆蟲細胞（如受baculovirus感染的大螟）。我們也不能忘記患者自體細胞在病毒載體轉導中的選擇，今天是T細胞和干細胞，但明天可能是NK細胞等。

不論什么是與生物制藥生產相關的活生物體原材料，最終都會失去分裂和生長的能力（即，經歷衰老），并死亡。因此，為了減緩這一過程，活細胞通常在液氮蒸汽相中冷凍保存。這些細胞并沒有死，只是在冬眠。但是細胞的冷凍及隨后冷凍細胞的解凍可能會面臨挑戰(zhàn)。通常會采用緩慢的、受控的冷凍周期（以盡量減少冰晶形成對細胞的傷害）將細胞進入冬眠狀態(tài)。然后使用快速解凍周期將冷凍細胞帶回不冷凍狀態(tài)。由于細胞死亡（即，活力喪失）甚至在冷凍狀態(tài)下也可能發(fā)生，因此定期監(jiān)測細胞活力損失是非常重要的。有關基于細胞的原材料的CMC監(jiān)管合規(guī)控制的更多細節(jié)將在第6章中討論【后續(xù)會發(fā)文，請持續(xù)關注】。

3.2.1.2保持‘快樂’

生物體必須保持“快樂”。使用這個非技術性術語——“快樂”——意在強調制造過程設計的重要性。期望生物體能夠過量生產所需的生物藥物，無論是單克隆抗體還是攜帶轉基因的腺相關病毒。但要實現這一目標，生物體需要充足的營養(yǎng)、良好的氧氣/二氧化碳氣體環(huán)境、pH平衡、適當的溫度控制等。進行大量研究以評估諸多過程參數對細胞代謝、生物藥物誘導和翻譯后影響的影響。工藝開發(fā)科學家非常關注設計生產過程，以確保生物系統(tǒng)優(yōu)化以超量生產所需的生物藥物。有關工藝工程師在生物藥物制造的上游細胞培養(yǎng)過程中進行的廣泛研究的細節(jié)將在第7章中進一步討論。

3.2.1.3保持‘健康’

生物體必須保持“健康”。環(huán)境中和制造中使用的原材料和組件中充斥著偶然性因子（即細菌、真菌、支原體、病毒和可傳染的海綿狀腦病因子）。至關重要的是，偶然性因子不能無意中接觸到參與生物制藥制造的生物體。一旦偶然性因子感染了生物生產系統(tǒng)，制造過程和所生產的生物制藥就會出現嚴重的安全問題。外面的環(huán)境是一個險惡的世界，必須建立多重屏障（例如，無菌處理和無菌加工）來保護生物系統(tǒng)在整個生產過程中的免受這些偶然性因子的侵害。與生物制藥生產相比，化學合成的苛刻環(huán)境（如高溫、高壓、有機溶劑等）往往能有效地破壞可能存在于這些制造過程中的偶然性因子。關于偶然性因子的進一步討論見第5章【后續(xù)會發(fā)文，請持續(xù)關注】

由于生命產生生命，因此了解在生物制藥生產中使用的活有機體的遺傳背景至關重要。細胞（具體來說是昆蟲、動物和人類細胞）因過去接觸病毒而可能在其基因組中存在潛伏病毒，這些病毒可能會從一個細胞代傳播到下一個細胞代。在生產過程中心生物體的壓力下（例如，由于細胞老化、營養(yǎng)耗竭等），潛伏的病毒污染物可能會被激活，產生感染性顆粒。潛伏病毒在活系統(tǒng)中誘導的最佳例子之一是孩子們感染水痘帶狀皰疹病毒（即水痘）。經歷了1到2周的痛苦后，孩子們從最初的病毒感染中恢復，并且忘記了這一事件。然而，水痘病毒在他們身體的神經節(jié)細胞中潛伏。在生命的后期（水痘病毒通常在50歲之后），水痘病毒可能再次被激活，轉變?yōu)楦腥拘詭畎捳?，其特征是一般在身體一側呈帶狀發(fā)展的水皰發(fā)疹，并可能導致嚴重的疼痛，這種疼痛可能會持續(xù)數周，甚至在某些成年人身上持續(xù)數月或幾年。關于通過遺傳穩(wěn)定性研究展示細胞系中缺乏潛伏病毒的必要性，詳細討論見第7章【后續(xù)會發(fā)文，請持續(xù)關注】。

3.2.2差異：由于制造產品的不一致性

化學藥物合成通常被認為是高度一致的。另一方面，生物制藥由于與活系統(tǒng)的生產聯(lián)系，產生了更具變異性的產品，如圖3.2所示。

圖3.2 四種產品類型之間由于制成品不一致而導致的差異

在制造過程中使用生物有機體，增加了在制造產品中遇到的固有變異性，程度各異。以下是監(jiān)管機構對制造產品中固有的、有時是無意的變異源的評論：【請參考原文細節(jié)】

一種非病毒載體的生物制藥正在臨床開發(fā)中，采用脂質包裹的mRNA以提供保護。mRNA是一種大生物分子，通過線性化的DNA質粒在無細胞轉錄的酶促反應中合成，該質粒由重組的大腸桿菌細胞表達，因此所產生的產品中的不一致性水平將與病毒載體生物制藥屬于同一類別。

控制制造過程固有變異對所產生生物制藥影響的方法將在第7章中進一步討論【后續(xù)會發(fā)文，請持續(xù)關注】。

3.2.3區(qū)別：由于分子結構的復雜性

化學藥物的分子結構可以從非常簡單的（例如，阿司匹林，它是一種化學合成的藥物，包含9個碳和僅180道爾頓的分子量）到稍微復雜的（例如，Spinraza（nusinersen），這是一種化學合成的反義寡核苷酸——也稱為ASO——包含18個核苷酸殘基，分子式為C234H323N61O128P17S17Na17，分子量為7501道爾）。但是，化學藥物的分子結構復雜性遠不及生物合成生物制藥的復雜性。

如圖3.3所示，四種產品類型的分子復雜性逐漸增加：化學藥物→基于蛋白質的生物制藥→基于載體的生物制藥→基因改造的患者細胞生物制藥。

圖3.3四種產品類型中由于分子結構復雜性導致的差異

圖3.4重組蛋白和單克隆抗體大小的示意圖

3.2.3.1蛋白質基生物制藥的分子結構復雜性

與化學藥物的分子結構相比，重組蛋白和單克隆抗體的尺寸要大得多——范圍從小型蛋白（例如，重組人胰島素，52個氨基酸）到單克隆抗體（約1330個氨基酸），如圖3.4所示。與化學藥物相比，重組蛋白和單克隆抗體不僅尺寸更大，而且由于它們的氨基酸鏈結構，更加復雜。氨基酸鏈會發(fā)生變化和降解，它不是‘堅如磐石’。多肽鏈的N端（例如，谷氨酸環(huán)化為焦谷氨酸）和C端（例如，賴氨酸截斷）都可能發(fā)生修飾，此外多肽鏈內部（例如，肽鍵水解、甲硫氨酸氧化、半胱氨酸間二硫鍵重組、谷氨酰胺脫氨基化）也可能發(fā)生變化。附著在蛋白質鏈不同位置的糖基部分（即碳水化合物部分）引入了相當大的異質性，不同類型的單糖以不同的序列、長度和碳水化合物鏈的支鏈連接。此外，更高階結構的可能性（例如，從二聚體到可見的內源性蛋白質聚集物）都增加了重組蛋白和單克隆抗體的復雜性。

綜合考慮，通過理論計算可能發(fā)生的所有氨基酸和糖基的變化，估計一個單克隆抗體分子可能出現約1億種分子變體。這些可能的分子變體不能被輕視，因為與它們相關的潛在臨床安全問題:【請參考原文細節(jié)】

3.2.3.2基于載體的生物藥物的分子結構復雜性

與重組蛋白和單克隆抗體復雜的分子結構相比，基于載體的生物醫(yī)藥的分子結構更加復雜。

非病毒載體，即用于基因治療的信使核糖核酸(mRNA)，由一條長的單鏈核糖核酸組成。通過觀察用于COVID-19的SARS-Cov-2疫苗中的mRNA，可以說明mRNA分子結構復雜度的不斷增加——這種mRNA有超過3800個核苷酸。以每個mRNA核苷酸的平均分子量為320道爾頓計算，3800個核苷酸大約等于超過一百萬道爾頓的分子量。

病毒載體，重組活腺病毒相關病毒（rAAV）是用于人類體內基因治療的最常見病毒載體。腺病毒相關病毒由一個蛋白質殼體（即病毒顆粒）組成，殼體內含有一條長的單鏈DNA（脫氧核糖核酸）。AAV的蛋白質殼體直徑約為20納米（與典型單克隆抗體的大小相比約為10納米）。由于殼體是蛋白質，因此受到所有影響重組蛋白質的分子變化的影響。通過觀察Glybera（阿利帕基因）殼體內的單鏈DNA，我們可以了解到病毒分子復雜性的進一步增加——這是一條大約3600個核苷酸的DNA鏈。使用每個DNA核苷酸平均分子量為300道爾頓，3600個核苷酸的總分子量超過一百萬道爾頓。

3.2.3.3轉導患者細胞生物制藥的分子結構復雜性

基因修飾患者細胞生物制藥處于復雜性的極端。人類細胞（例如，T細胞的直徑大約為7微米）相較于單克隆抗體（約0.01微米）的顯著增大，以及它們的復雜性增加（每個人類細胞大約包含20000個基因）帶來了額外的挑戰(zhàn)。

基于細胞的生物制藥的主要復雜性提高了在制造過程開發(fā)早期應對CMC監(jiān)管合規(guī)問題的重要性。

3.2.4區(qū)別：生物類似藥并不是‘生物仿制藥’

有通用化學藥物，也有生物仿制藥，但沒有‘生物通用’生物制藥。如圖3.5所示，從生產工藝與所生產產品的脫鉤能力逐漸降低：化學藥物→基于蛋白質的生物制藥→基于載體的生物制藥→轉基因患者細胞生物制藥。

3.2.4.1通用化學藥物

盡管化學藥物制造面臨挑戰(zhàn)，但對于許多化學藥物，制造過程和化學藥物產品可以被解耦，這形成了通用化學藥物的基礎。通用化學藥物產品是指在劑型、效力、給藥途徑、質量、性能特征和預期用途等方面符合與創(chuàng)新藥物產品‘等效’要求的藥物。

通用化學藥物制造商必須滿足以下核心的CMC監(jiān)管合規(guī)要求:【請參考原文細節(jié)】

圖3.5四種產品類型中制造過程與產品之間的聯(lián)系

3.2.4.2生物類似藥

為了證明蛋白質基礎生物制藥的“高度相似”，所需的綜合和比較研究（CMC、非臨床和臨床研究）遠遠超過了證明“等效”所需的有限比較研究（即，必須在化學上與創(chuàng)新藥物相同，并必須證明生物等效性）。對于生物制藥使用“生物仿制”一詞暗示著建立高度相似性所需的努力不大。這使得制造商假設生物相似藥的生產和化學仿制藥的生產同樣簡單。這種觀點導致了混淆和沮喪；監(jiān)管機構也公開反對使用“生物仿制”一詞：【請參考原文細節(jié)】

一種仿制化學藥物必須符合與創(chuàng)新化學藥物相比的質量標準的等效性，但通常不需要包含預臨床（動物）和臨床（人類）數據來建立安全性和有效性。相反，仿制藥申請者必須科學地證明他們的產品是生物等效的（即，與創(chuàng)新藥物以相同方式發(fā)揮作用）?？茖W家證明生物等效性的一種方法是測量仿制藥進入血液循環(huán)所需的時間，通常是在一小組健康志愿者身上進行。這為他們提供了仿制化學藥物的吸收速率或生物利用度，然后可以將其與創(chuàng)新化學藥物的吸收速率進行比較。仿制版本必須在與創(chuàng)新藥物相同的時間內，將相同數量的活性成分輸送到患者的血液中。

盡管創(chuàng)新型蛋白質生物制藥制造商必須進行CMC、非臨床和臨床研究，以統(tǒng)計確認生物制藥的有效性和安全性，但生物仿制藥制造商必須進行比較CMC、非臨床和臨床研究，見圖3.6(三角形的左側是創(chuàng)新型制造商，右側是生物仿制藥制造商)。對于生物仿制藥，關鍵的基礎步驟是廣泛的CMC比較分析，也稱為比較質量研究。這項分析是在生物仿制藥與創(chuàng)新型生物藥（在美國也稱為“參考產品”，在歐盟稱為“參考藥品”）之間進行的。

由于可用于重組蛋白和單克隆抗體的分析/功能表征工具的深度以及要比較的批次數量（至少十個批次的參照藥和生物類似藥），CMC比較分析測試將非常廣泛。市場上獲批的生物類似藥Aybintio（三星生物制藥的生物類似藥，與基因泰克/羅氏的Avastin（貝伐單抗）相同）對此進行了說明：

【從市場上共購買了46個來自歐盟的Avastin批次，并用于建立相似性范圍。提供了一份列表，包括每個Avastin批次的確切批號、強度和有效期數據。Avastin批次的到期日期涵蓋從2014年2月到2018年9月的期間......使用18個SB8[Aybinto]批次和9個Avastin批次對參考醫(yī)藥產品進行表征和隨后的并排比較，包括一組廣泛的標準和最先進的方法，涵蓋相關的物理化學和生物質量屬性。特別是數量、一級結構（分子量、氨基酸序列、N端和C端序列、肽圖分析、蛋氨酸氧化、脫酰胺化、糖化）、純度和雜質（SE-HPLC、還原性和非還原性CE-SDS）、帶電變體（CEX-HPLC、icIEF）、疏水性變體（HI-HPLC）、碳水化合物結構（N-糖位點鑒定、N-糖鑒定、N-糖譜）和高階結構（CD、內源、外源和傅里葉變換紅外光譜、氫/氘交換、差示掃描量熱法、SE-HPLC/MALLS、分析超速離心、動態(tài)光散射和微流成像）已經得到解決。關于生物學特性，已經使用了基于細胞的效價測定、結合測定和Fc相關活性以及其他測定】

在這些生物類似物CMC比較中，制造批次的數量通常很大。由于生物類似物制造商對創(chuàng)新者的制造過程和活性成分的訪問僅限，預期生物類似物制造商將在較長時間內（通常是數年）從多個已釋放的批次中收集商業(yè)藥品樣本以進行CMC比較分析。FDA對此建議非常明確：

【參考產品。為了確保準確捕捉到產品變異的完整范圍，贊助商應在擬議生物類似物的開發(fā)計劃中獲取多批參考產品，以足夠的數量進行多次物理化學和功能測定?？紤]到蛋白質產品固有的異質性以及由于制造過程引起的預期批次間變異性，機構建議贊助商在分析評估中至少包含10批參考產品（這些產品的獲取時間應跨越幾年的有效期），以確保充分捕捉到參考產品的變異性。最終的批次數量應足夠提供關于參考產品變異性的信息。在參考產品批次數量有限的情況下（例如，對于某些孤兒藥），應提出替代性靈活的比較分析評估計劃，并與機構進行討論。】

【1.提議產品。該機構建議贊助商在比較分析評估中至少包括6到10個提議產品批次，以確保（1)充分表征提議產品和理解生產變異性，以及（2)與參照產品的充分比較。這些批次應包括使用實驗性和商業(yè)規(guī)模工藝制造的批次，并可能包括驗證批次，以及在不同規(guī)模下制造的產品批次，包括工程批次。這些批次應代表預期的商業(yè)制造過程。】

盡管比較范圍廣泛，但僅僅依靠CMC比較并不能消除關于生物類似物是否真正高度相似的所有殘余不確定性。因此，非臨床和臨床的全面比較在生物類似物的市場批準中也是必要的。雖然仿制化學藥物是自動可互換的，但‘生物相似性’在所有監(jiān)管區(qū)域并不總是等同于‘可互換性’。以下說明了FDA和EMA在此問題上的對比：【請參考原文細節(jié)】

監(jiān)管機構，至少在目前，已批準商業(yè)分銷經過良好控制和高度純化的生物仿制藥，例如重組蛋白和單克隆抗體的情況。

【原則上，類似生物藥品的概念適用于任何生物產品。然而，實際上，這種開發(fā)方法的成功將取決于對產品的特征鑒定能力，因此需要證明相關產品的相似性質。】

點擊上方藍字“梓樹藝藥薈”關注公眾號，@梓樹ZiShu，獲取學習資料。

經典系列閱讀推薦：

1.

2.

3.

4.

5.

經典分享持續(xù)更新中……，敬請關注“梓樹藝藥薈“！

掃碼加好友，交流學習，共享資源。

【免責聲明】

1.“梓樹藝藥薈”部分文章信息來源于網絡轉載是出于傳遞更多信息之目的，并不代表贊同其觀點或證實其內容的真實性。如對內容有疑議，請及時與我聯(lián)系。

2.“梓樹藝藥薈”致力于提供合理、準確、完整的知識和信息，但不保證信息的合理性、準確性和完整性，且不對因此導致的任何損失或損害承擔責任。

3.“梓樹藝藥薈”所有信息僅供參考，不作為任何商業(yè)交易、服務和治療的根據，如自行使用“梓樹藝藥薈”內容發(fā)生偏差，此公眾號不承擔任何責任，包括但不限于法律責任和賠償責任。

4.“梓樹藝藥薈”所有原創(chuàng)內容未經授權禁止轉載，如需轉載請加微信獲得授權。