引言：這段時(shí)間創(chuàng)新藥行業(yè)依舊熱鬧不斷，BD 概念暫告一段，一波又一波的新賽道和概念又開(kāi)始在不停的攪動(dòng)了！

今天聊聊胖貓眼中最“性感”的創(chuàng)新藥概念，及這些“風(fēng)口”是怎么起來(lái)的，為啥“有戲”，還有哪些“雷點(diǎn)”需要注意的。

希望今天這篇，能滿(mǎn)足各位觀(guān)眾老爺?shù)奈缚凇?/p>

01

腫瘤：從“猛藥”到“巧藥”，工程學(xué)做減法，療效做加法

過(guò)去的腫瘤藥，像用大錘砸釘子，基本上賭一個(gè)大力出奇跡；

而今天要聊的新概念，是用手術(shù)刀雕刻、精準(zhǔn)醫(yī)療，講究的是個(gè)四兩撥千斤。

（1）體內(nèi) CAR-T ，重復(fù)給藥，“制造范式”的重構(gòu)。

最近最火炏焱的，就是體內(nèi)CAR-T！

這個(gè)概念從根上顛覆了傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞治療行業(yè)。把復(fù)雜昂貴的體外定制，變成可在體內(nèi)被動(dòng)員、可循環(huán)迭代的“實(shí)時(shí)升級(jí)”。

體內(nèi)技術(shù)的底層能力要解決兩件事情：精準(zhǔn)遞送（LNP、AAV、VHH?LNP）和“短暫表達(dá)的油門(mén)剎車(chē)”。

當(dāng)然，雖然火，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也擺在臺(tái)面：非腫瘤激活、T 細(xì)胞亞群偏好、對(duì)載體的既往免疫。從技術(shù)層面的對(duì)比可見(jiàn)下表。

（2）腫瘤微環(huán)境激活的掩蔽細(xì)胞因子——把藥效與毒性做“空間分離”

在腫瘤領(lǐng)域，臨床上不缺猛藥，缺的是“只在該猛的地方猛”的、心有猛虎，細(xì)嗅薔薇的好藥。

就比如細(xì)胞因子藥物，IL-2、IL-12 很猛，但通過(guò)全身給藥就有免疫風(fēng)暴的巨大副作用，雖然猛但是火候不好控制。

新的概念是給它戴上“面罩”，這種掩蔽面罩會(huì)在腫瘤微環(huán)境中被特異性解除，如利用腫瘤中過(guò)度表達(dá)的蛋白酶（如MMPs、uPA、cathepsins）、低pH、缺氧、或還原性環(huán)境來(lái)切斷l(xiāng)inker或觸發(fā)構(gòu)象變化。

最終，藥物在腫瘤局部恢復(fù)活性；在指定的地點(diǎn)，干指定的事情！

但這個(gè)技術(shù)的雷點(diǎn)也面臨蛋白酶依賴(lài)、部分解遮蔽導(dǎo)致的場(chǎng)外毒性、分子復(fù)雜度與免疫原性等挑戰(zhàn)。

能否在特定瘤種中獲得穩(wěn)定、可重復(fù)的深度緩解，取決于靶點(diǎn)選擇、連接子設(shè)計(jì)、患者篩選與給藥策略的系統(tǒng)優(yōu)化。

（3） α 核素核藥：換戰(zhàn)場(chǎng)，不再和腫瘤細(xì)胞正面拼刺刀，而是拆“城墻”（FAP、LRRC15 等）。

α 射線(xiàn)短程高能，比起β核素的單鏈斷裂，更難產(chǎn)生耐藥。

該類(lèi)藥物一旦在胰腺癌這類(lèi)“硬核”腫瘤看到可視化效果，這條路線(xiàn)的杠桿就立住了。

但藥物的挑戰(zhàn)在于劑量、螯合穩(wěn)定性和供應(yīng)鏈！

α核素的穿透半徑還沒(méi)有一張紙厚，用普通的口罩，衣服，眼鏡等就可以隔離。

α 核素優(yōu)勢(shì)還包括強(qiáng)力且更局限的細(xì)胞殺傷，適合微小殘留病灶和抗原異質(zhì)腫瘤。

在制造端，對(duì)供應(yīng)鏈的要求低很多，也可以做到門(mén)診給藥，和其他不用核藥的患者一起給藥。Alpha核素里目前在做的主要是Ac225，除此外還有Pb212和At211，Pb212和At211。

02

免疫學(xué)：從“全城拉閘”到“分區(qū)調(diào)音”

很早前我們就分享過(guò)治療自免的三步驟：

第一步，控制炎癥，傳統(tǒng)免疫抑制劑；第二步重置免疫：以CAR - T為代表的“第二步”藥物可以通過(guò)清除導(dǎo)致炎癥的致病免疫細(xì)胞來(lái)重置免疫系統(tǒng)（全城拉閘）；第三步平衡修復(fù)：藥物可以促進(jìn)體內(nèi)平衡，修復(fù)持久的損傷。

（感興趣的朋友可見(jiàn)：）

那么，未來(lái)I&I 的大方向，能否用工程化手段，把系統(tǒng)性副作用的代價(jià)降到最低，同時(shí)把療效的深度與持久性抬上去，更進(jìn)一步就會(huì)促進(jìn)體內(nèi)平衡，修復(fù)損傷。

（1）免疫雙抗，多機(jī)制聯(lián)動(dòng)

免疫雙抗并非“1+1”那么簡(jiǎn)單，而是把正交通路“系統(tǒng)耦合”。TYK2+OX40L、TL1A+IL-23，這些組合理論上在深度與持久性上能超越單藥。

不過(guò)，能實(shí)現(xiàn) 1+1＞2 的前提是藥物的工程學(xué)實(shí)現(xiàn)（多特異、半衰期可調(diào)）和臨床設(shè)計(jì)的“真優(yōu)效”（對(duì)標(biāo) SOC 的頭對(duì)頭、52 周無(wú)激素緩解）。

這是最容易被高估、也最容易被低估的方向：關(guān)鍵在證據(jù)的質(zhì)量。

（2）組織駐留 Tregs，就地解決問(wèn)題。

纖維化、自免、組織修復(fù)，不靠大錘亂掄，得靠特定抑制細(xì)胞如Treg的“定點(diǎn)免疫調(diào)解”。

但是 Treg 療法的難點(diǎn)是譜系穩(wěn)定和精準(zhǔn)歸巢，但一旦能在組織層面看到標(biāo)志物轉(zhuǎn)變和功能性修復(fù)，差異化價(jià)值會(huì)非常直觀(guān)。

03

心血管與代謝：把藥變成“參數(shù)修改”

（1）一次性肝臟編輯

PCSK9、ANGPTL3、LP(a) 這些靶點(diǎn)，已經(jīng)在人體被驗(yàn)證。

對(duì)于基因編輯來(lái)說(shuō)，單針、長(zhǎng)期、可計(jì)量，是這項(xiàng)技術(shù)的巨大吸引力。真正的壁壘不在概念，而在 長(zhǎng)期安全（脫靶、肝毒、稀有變異）和商業(yè)劑量下的 CMC 能力。

看重的是多年持續(xù)的 LDL/LP(a) 抑制曲線(xiàn)和干凈的肝安全數(shù)據(jù)。

圖注： 導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的三類(lèi)“膽固醇相關(guān)驅(qū)動(dòng)因素”——LDL、TRL 和 Lp(a)

（2）口服胰淀素激動(dòng)劑/PAM 組合，補(bǔ)齊 GLP-1 的另一半。

GLP-1 非常強(qiáng)，但并不能一招打遍天下無(wú)敵手。

胰淀素能在飽腹、胃排空、脂肪分配上和GLP-1互補(bǔ)。如果能做成口服，依從性和可及性會(huì)帶來(lái)真實(shí)世界優(yōu)勢(shì)。

但這類(lèi)靶點(diǎn)的天花板也很明顯：GI 耐受、耐受性下降、血糖波動(dòng)。要用數(shù)據(jù)證明“在 GLP-1 基礎(chǔ)上繼續(xù)向上”，且更好受。

04

神經(jīng)科學(xué)：兩座大山，一座一座搬

神經(jīng)藥難在兩點(diǎn)：進(jìn)腦難、見(jiàn)效慢。

（1）下一代離子通道藥，把開(kāi)關(guān)擰在對(duì)的地方（用于癲癇和疼痛）

神經(jīng)細(xì)胞表面有很多“電開(kāi)關(guān)”（離子通道）。新的辦法要找到能只在“開(kāi)錯(cuò)的時(shí)候”去關(guān)掉它（狀態(tài)依賴(lài)）的通道，且在疼痛上盡量只在外周起作用，不進(jìn)大腦，減少副作用。

常見(jiàn)靶點(diǎn)有 Nav1.7/1.8、Kv7、T 型鈣通道。

為什么下一代離子通道藥有戲呢？以前的藥“作用面太廣”，副作用就很多了如，容易犯困、頭暈、影響心電。

新的離子通道要實(shí)現(xiàn)“精確擰螺絲”，既能止痛、控癲癇，又更安全。

但也要擔(dān)心什么心電問(wèn)題（QT）/中樞副作用（CNS）耐受性：用久了效果變?nèi)跖c其他藥的相互作用。

（2）鞘內(nèi) ASO：把藥直接打到“問(wèn)題現(xiàn)場(chǎng)”（脊髓液里）

ASO 是能讓有害蛋白“少產(chǎn)點(diǎn)”的小片段核酸。通過(guò)腰穿把藥注入腦脊液（鞘內(nèi)），繞過(guò)血腦屏障，藥直接到腦和脊髓。

“SMA” 已經(jīng)證明這條路能成功，目前在研究把同類(lèi)藥物拓展到 ALS、阿爾茨海默相關(guān) tau、朊蛋白病、還有某些疼痛疾病。

但也要注意：化學(xué)結(jié)構(gòu)的“純凈度”（立構(gòu)純），影響安全和持久；在腦脊液里能待多久（CSF 半衰期）；更偏向被哪類(lèi)細(xì)胞吸收（神經(jīng)元還是膠質(zhì)細(xì)胞）給藥相關(guān)不適（腰穿/腦膜刺激）、血小板/腎功能影響。

（3）腦選擇性 NLRP3 抑制劑：給大腦的“免疫火警”降降溫

NLRP3 是大腦免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）里的“報(bào)警器”，在阿爾茨海默患者體內(nèi)這個(gè)報(bào)警器總是過(guò)度響。而藥物干預(yù)只想在大腦里把它關(guān)小點(diǎn)，而不是抑制全身免疫。

這條路非常有戲。傳統(tǒng)路線(xiàn)盯淀粉樣蛋白/Tau 蛋白，這是“第三條”選擇：把炎癥過(guò)火這步降下來(lái)，可能和現(xiàn)有療法互補(bǔ)。

要擔(dān)心什么呢，動(dòng)物到人的差距大，認(rèn)知改善見(jiàn)效慢，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)；要做到“進(jìn)腦多、進(jìn)血少”，否則副作用大。

05

為什么是它們？

不難看出，這些在風(fēng)口浪尖的技術(shù)具備“臨床價(jià)值錨點(diǎn)明確 + 工程路徑可實(shí)現(xiàn) + 里程碑可驗(yàn)證”這三件事，新穎能搞錢(qián)，他們不火，誰(shuí)能火？

今天先把這些方向簡(jiǎn)單分析一下，后續(xù)有機(jī)會(huì)把相關(guān)領(lǐng)域展開(kāi)研究分析，感興趣的朋友們點(diǎn)波關(guān)注把。