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商務(wù)咨詢/顧問/請@yellowscholar?作者：黃先生斜杠青年

#實用主義者#抗生素的新方法

基因組挖掘、生物工程和合作：謝爾蓋·佐切夫和他的團隊正在研究新抗生素，薩維寧 A 是一個有前途的發(fā)現(xiàn)。

Saarvienin A 是新發(fā)現(xiàn)的分子的名稱，它有朝一日甚至可能成為一種藥物——但在它成為用于人類的藥物之前，仍需要克服許多障礙。圖片通過： 蓋蒂圖片社

有些病原體今天可用的抗生素已經(jīng)無能為力了。它們是找到保護自己免受這些藥物侵害的方法的細菌。從生物學(xué)的角度來看，這本身就是一個自然過程，是“適者生存”的一個例子。據(jù)估計，全球有 127 萬人死于抗生素?zé)o法再控制的感染。而且這種趨勢正在上升。因此，醫(yī)學(xué)需要新的抗生素，那些還不知道細菌、沒有發(fā)展出任何防御機制、無法再戰(zhàn)勝傳染病的抗生素。這就是為什么我們需要醫(yī)學(xué)上的替代品，即病原體不知道的新抗生素，因此沒有發(fā)展出任何防御機制。

維也納大學(xué)制藥生物技術(shù)教授謝爾蓋·佐切夫 （Sergey Zotchev） 正在從事此類項目。他和他的團隊最近取得了突破。Saarvienin A 是新發(fā)現(xiàn)的分子的名稱，有朝一日甚至可能成為一種藥物。

從一開始。薩爾維寧 A 是一種新分子的奇怪名稱。它是怎么來的？

謝爾蓋·佐切夫團隊的發(fā)現(xiàn)是在維也納和薩爾布呂肯的研究人員的參與下做出的。這個名字是地名第一個音節(jié)的組合，從而延續(xù)了羅爾夫·穆勒 （Rolf Müller） 指導(dǎo)下的薩爾州亥姆霍茲藥物研究所 （HIPS） 與維也納大學(xué)藥理學(xué)研究所之間的合作。很大一部分發(fā)現(xiàn)是由他在他們研究所的博士后學(xué)生費利佩·格雷羅·加爾松 （Felipe Guerrero Garzón） 做出的。

它到底是哪個分子？

謝爾蓋·佐切夫表示，它是放線菌產(chǎn)生的糖肽。放線菌是已知能夠在不尋常環(huán)境中生存的微生物。它們可以生產(chǎn)萬古霉素或利福霉素等抗生素，這些抗生素已經(jīng)挽救了無數(shù)生命，但由于使用時間很長，因此失去了效力。

對于那些沒有關(guān)注它的人：大多數(shù)抗生素都是在保護自己免受自然環(huán)境中其他微生物侵害時由細菌或真菌培養(yǎng)物產(chǎn)生的。為此，它們會分泌使敵人無害的物質(zhì)。它們被稱為抗生素，大約 80 年前人們認識到它們也可以用作對抗傳染病的藥物，即對抗使人生病的細菌。

然而，這些微生物與其自然環(huán)境分離，存在于受控的實驗室條件下，并且只在那里分泌非常特定的抗生素活性成分。這些是這些生物體的提取物，然后針對多種病原體進行了測試，以了解作用機制。但你可以說，這種方法已經(jīng)用盡了。

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微生物可以做的比我們在實驗室中看到的要多得多

細菌和真菌產(chǎn)生抗生素劑，以確保它們在自然條件下生存。它們生活在無處不在，周圍環(huán)繞著與它們相互作用的微生物。這樣的事情無法在實驗室中模擬，因為你總是將自己限制在某個方面。在這方面，人類對此類微生物的能力的了解非常有限。因為可以假設(shè)它們能做的比人類在實驗室看到的要多得多。

基因組研究不是發(fā)生了很大變化嗎？

謝爾蓋·佐切夫表示，絕對。那是一場革命。在基因組分析中，我們能夠看到微生物中哪些基因是活躍的，當(dāng)條件發(fā)生變化時，這些基因會打開和關(guān)閉，以及最終這種微生物如何工作，例如產(chǎn)生酶，然后負責(zé)產(chǎn)生次生代謝物。

次生代謝物？

謝爾蓋·佐切夫的觀點認為，這就是我們所說的微生物產(chǎn)生的物質(zhì)，例如抗生素。但事實是，這些微生物存在的環(huán)境起著非常重要的作用。在實驗室里，我們總是很少看到這些生物體的能力，因為例如，它們在那里與其他生物體交流，并且可能表現(xiàn)得完全不同。但可以說，通過基因分析，我們能夠發(fā)現(xiàn)新的潛力。這導(dǎo)致了一個單獨的研究分支。

哪個研究分支？

基因組挖掘。目的是發(fā)現(xiàn)細菌或真菌等微生物基因組中的潛在功能，這些功能目前可能不會表現(xiàn)出來，因為不需要它們。這創(chuàng)建了一種特定細菌的基因集目錄，即它可以產(chǎn)生的各種活性成分。

目標(biāo)是什么？

例如，用基因工程手段縱它們，以便可以有針對性地打開和關(guān)閉基因。然后是一個極其漫長的反復(fù)試驗過程。必須對提取物進行生成、純化和分析，以發(fā)現(xiàn)新的潛力。它總是關(guān)于發(fā)現(xiàn)新的東西。你必須擁有分析工具和經(jīng)驗。

它總是關(guān)于發(fā)現(xiàn)新事物

但在薩爾維也納 A 案中，這已經(jīng)實現(xiàn)。如何？

它始于謝爾蓋·佐切夫 2012 年從中國獲得的放線桿菌。

來自東大的細菌？這是常見的做法嗎？

謝爾蓋·佐切夫表示，實際上，是的。東大專門從不同來源提取大量細菌，將它們編制成目錄并提供給科學(xué)家。它們是來自各地的細菌，來自地球，來自植物、動物排泄物、魚類。當(dāng)時謝爾蓋·佐切感興趣的放線桿菌來自一個稀土礦。謝爾蓋·佐切是從云南的一家研究所得到的。

然后？

然后很長一段時間都沒有。謝爾蓋·佐切從挪威搬到了維也納，并將他的研究轉(zhuǎn)移到了這里。在維也納，謝爾蓋·佐切的一位博士后學(xué)生開始研究它。他發(fā)現(xiàn)這種放線桿菌產(chǎn)生一種尚未被發(fā)現(xiàn)的新型糖肽。通過與時任維也納大學(xué)質(zhì)譜研究所所長的 Martin Zehl 合作，他們能夠確定從化學(xué)角度來看，這種物質(zhì)非常有趣。

有哪些挑戰(zhàn)？

謝爾蓋·佐切夫團隊將細菌培養(yǎng)到足夠的程度，以便它們能夠產(chǎn)生足夠的薩爾維寧 A。他們需要它來更好地了解結(jié)構(gòu)并首先使生物測試成為可能。在這個階段，他們開始與 HIPS 的 Rolf Müller 合作。他們將提取物送到那里，在 HIPS 上闡明了化學(xué)結(jié)構(gòu)，并在病原體上測試了生物活性。

有什么不同？

與萬古霉素（注：也是從肌動菌中獲得的）不同，該分子不直接與參與細胞壁合成的靶分子結(jié)合，而是通過一種以前未知的、也許是新穎的機制起作用。

現(xiàn)在會發(fā)生什么？

謝爾蓋·佐切夫表示，任務(wù)很多。Saarvienin A 對哺乳動物細胞有毒性作用。他們計劃生產(chǎn)毒性較小的薩爾維寧衍生物。他們可以通過生物合成方法實現(xiàn)這一目標(biāo)。他們知道它可以起作用，即他們可以降低毒性，因為他們已經(jīng)成功地使用制霉菌素藥物做到了這一點。

取得了什么成就？

制霉菌素是一種治療真菌感染的古老現(xiàn)有藥物。但它在全身治療中毒性很大，例如對抗肺部感染。謝爾蓋·佐切團隊能夠降低制霉菌素的這種毒性。并挽救生命，尤其是在印度，在治療“黑木耳”，這是一種死亡率為 70% 的真菌感染。

能夠充分利用生物技術(shù)工具。

研究團隊是否也在努力降低薩爾維寧的毒性？

是的，但謝爾蓋·佐切團隊還有很多工作要做。他們?nèi)匀恍枰扇≡S多步驟，以便有朝一日能夠使用正確的生物技術(shù)工具充分利用它。

這有一天會導(dǎo)致藥物嗎？

謝爾蓋·佐切夫表示，還沒有到那個地步。他們首先必須詳細了解作用機制，以便能夠在自己的意義上使用它。為了能夠生產(chǎn)藥物，必須生產(chǎn)大量的物質(zhì)。為此，需要大型生產(chǎn)設(shè)施，除此之外，還需要一家生產(chǎn)它們的公司。實際上，肯定還需要四到五年的時間才能在動物模型中進行測試。在薩爾維寧 A 成為用于人類的藥物之前，仍需要克服許多障礙。

關(guān)于謝爾蓋·佐切夫

謝爾蓋·佐切夫 ? 芭芭拉·梅爾

Sergey B. Zotchev 自 2015 年以來一直擔(dān)任維也納大學(xué)制藥生物技術(shù)教授，并擔(dān)任制藥科學(xué)系生藥學(xué)部主任。這位出生于俄羅斯的生物學(xué)家開始在莫斯科遺傳學(xué)研究所接受培訓(xùn)，并于 1991 年作為博士后研究員來到奧斯納布呂克。他的其他工作地點：威斯康星州藥學(xué)院、瑞典卡羅林斯卡學(xué)院。1996 年至 2015 年，他在挪威科技大學(xué)工作，期間因在美國留學(xué)而中斷。在維也納，他正在研究細菌的生物合成等問題。

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