CAR-T的出現(xiàn)，為復(fù)發(fā)難治的骨髓瘤患者帶來了新的治療希望，但臨床實(shí)踐中，哪些患者能真正獲益、是否需要與移植聯(lián)合治療，仍是患者與家屬最為關(guān)心的問題。圍繞這些核心話題，高博上海力泉醫(yī)院李肅教授結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，給出了深入的解讀與建議。

Q1. 除了復(fù)發(fā)難治，哪些具體因素（如年齡、體能狀態(tài)、高危遺傳學(xué)異常、是否有髓外病變等）是您判斷患者是否能從CAR-T治療中獲益的關(guān)鍵？您會(huì)如何建議患者家庭評估是否選擇這條路？

李肅教授：

CAR-T治療是否能讓患者獲益，通常需要結(jié)合幾個(gè)方面進(jìn)行綜合判斷。

第一是患者的遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分層。骨髓瘤的治療手段經(jīng)歷了從傳統(tǒng)化療到靶向藥物、自體移植的演變，但對于高危，尤其是超高危遺傳學(xué)異常的患者，常規(guī)的治療方案往往難以取得理想效果，這類患者如果盡早使用CAR-T治療，更有可能得到顯著獲益。

第二是患者對傳統(tǒng)治療方案的反應(yīng)情況。部分患者在早期治療中即表現(xiàn)出反應(yīng)不佳，例如經(jīng)過兩到四個(gè)療程療效依然停留在疾病穩(wěn)定（SD）或部分緩解（PR）的水平，這類患者如果繼續(xù)選擇自體移植，再輔以傳統(tǒng)藥物維持，通常也難以維持療效，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這種情況選擇CAR-T治療可能是更合適的選擇。

第三是患者是否存在髓外病變。部分骨髓瘤患者會(huì)出現(xiàn)骨髓以外的病灶，例如肝臟、皮膚軟組織甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，化療對這些部位的病灶治療效果有限，即使是新型抗體藥物如達(dá)雷妥尤單抗，對髓外病灶的療效也常常不足。對于這類患者，盡早選擇CAR-T可能帶來更多獲益，如果是腫塊較大的患者，臨床上還會(huì)考慮將CAR-T與自體移植聯(lián)合使用，以增強(qiáng)療效，幫助患者獲得更深層次、更持久的緩解。

Q2. 我們常聽說“CAR-T橋接移植”或“移植后CAR-T鞏固”等策略。能否請您解釋，為什么CAR-T和移植結(jié)合能提高療效？

李肅教授：

在多發(fā)性骨髓瘤的治療中，自體移植一直是鞏固治療的重要手段，已經(jīng)沿用了三四十年。隨著CAR-T療法的出現(xiàn)，臨床開始探索兩者結(jié)合的策略，彌補(bǔ)單一治療方式的不足，解決既往臨床實(shí)踐中的一些瓶頸問題。

如剛才所說，骨髓瘤患者常見的問題之一是髓外病變，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)較大的腫塊，這種病灶就像一個(gè)“堡壘”，CAR-T細(xì)胞要進(jìn)入其中往往非常困難；部分患者雖然在外周血中能檢測到CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，但在腫瘤核心部位卻完全檢測不到，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)形成一種免疫微環(huán)境，阻擋CAR-T細(xì)胞滲透進(jìn)去，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)或治療失??；在這種情況下，如果患者在CAR-T后橋接自體移植，在短時(shí)間內(nèi)通過大劑量化療顯著減少腫瘤負(fù)荷，同時(shí)重塑免疫環(huán)境，為CAR-T的擴(kuò)增與持久作用提供更有利的條件，有助于CAR-T發(fā)揮殺傷作用、清除腫瘤。

另一種策略是將CAR-T作為移植后的鞏固治療手段。部分患者在自體移植后仍然存在殘留的腫瘤細(xì)胞，而這些細(xì)胞往往對傳統(tǒng)的靶向藥具有耐藥性，是導(dǎo)致患者短期內(nèi)復(fù)發(fā)的重要原因；如果在患者進(jìn)行移植后進(jìn)一步序貫CAR-T治療，就能精準(zhǔn)清除殘留的耐藥細(xì)胞，從而達(dá)到更深層次的緩解；這樣不僅延長無進(jìn)展生存期（PFS），還可能讓患者避免長期服藥的維持治療，獲得更好的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外均有相關(guān)研究正在進(jìn)行，我們也期待未來有更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，為這種聯(lián)合策略提供更充分的證據(jù)支持。

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