撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

日前，諾貝爾獎官網(wǎng)公布了 2025 年諾貝爾獎的揭曉時間，將于 10 月 6、7、8 日陸續(xù)揭曉諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、諾貝爾物理學(xué)獎和諾貝爾化學(xué)獎。

在諾貝爾獎揭曉前，多個有著“諾獎風向標”之稱的科學(xué)大獎陸續(xù)頒發(fā)，9 月 25 日，科睿唯安公布了 2025 年引文桂冠獎獲獎名單，華人科學(xué)家陳志堅（Zhijian James Chen）獲得了引文桂冠獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，至此，陳志堅已先后獲得科學(xué)突破獎、拉斯克獎、霍維茨獎、引文桂冠獎這幾大公認的“諾獎風向標”，堪稱離諾獎最近的華人科學(xué)家。

陳志堅，現(xiàn)為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授，因發(fā)現(xiàn)了核酸如何在細胞內(nèi)部引發(fā)先天免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的機制而聞名世界。

陳志堅

1966 年，陳志堅出生于福建省安溪縣南斗村，1981 年從安溪一中畢業(yè)，考入福建師范大學(xué)，于 1985 年獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，此后進入紐約州立大學(xué)布法羅分校，于 1991 年獲得生物化學(xué)博士學(xué)位，博士期間，他對蛋白質(zhì)泛素化途徑產(chǎn)生了興趣，而當時全世界研究泛素在人體內(nèi)功能的實驗室不到十個。博士畢業(yè)后，陳志堅在索爾克研究所做了一年博士后。

完成博士后研究工作后，陳志堅在加州的一家醫(yī)療保健公司擔任研究科學(xué)家，隨后，他在馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司 ProScript 擔任了三年的高級科學(xué)家，在此期間，他開發(fā)了有助于識別和改進癌癥治療藥物硼替佐米（Bortezomib）的檢測方法。在 ProScript 的工作經(jīng)歷讓陳志堅得以涉足分子生物學(xué)和藥物開發(fā)領(lǐng)域，在此期間，他開始了對泛素的研究。

1996 年，陳志堅與哈佛大學(xué)的 Tom Maniatis 合作，發(fā)現(xiàn)激酶必須被泛素“激活”，NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程才能正常運作。此時，他覺得要想繼續(xù)研究泛素，還是要回到學(xué)術(shù)界，1997 年，陳志堅離開了 ProScript，在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心建立了自己的實驗室，并一直工作至今。

一開始，陳志堅的研究聚焦于泛素在 NF-κB 蛋白復(fù)合物信號通路中的作用，特別是其在免疫反應(yīng)中的作用。在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的實驗室里，陳志堅團隊能夠證明泛素標記的蛋白質(zhì)，這些標記能夠被其他蛋白質(zhì)識別從而形成“信號級聯(lián)”。2002 年，他開始研究 NF-κB 如何啟動對流感病毒和丙型肝炎病毒等 RNA 病毒的免疫反應(yīng)，這一新的研究方向促成了對線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）以及線粒體在抗病毒先天免疫反應(yīng)中作用的發(fā)現(xiàn)，以及對細胞質(zhì) DNA 傳感器環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）和第二信使環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）的發(fā)現(xiàn)，它們在免疫防御以及自身免疫疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

微生物入侵者或線粒體、細胞核的泄漏，會將 DNA 引入細胞質(zhì)。一旦進入細胞質(zhì)，DNA 就會與 cGAS 結(jié)合，從而促使 ATP 和 GTP 轉(zhuǎn)化為 cGAMP。cGAMP 促使 STING 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜遷移到高爾基體，在那里激活 TBK1 和 IKK。隨后的事件分別導(dǎo)致 IRF3 和 NF-κB 的激活。因此，IRF3 和 NF-κB 進入細胞核，激活編碼促炎蛋白（包括 I 型干擾素）的基因，從而激發(fā)先天免疫系統(tǒng)。這一通路能夠抵御危險的微生物和癌癥，但也可能引發(fā)有害的自身免疫和炎癥性疾病。

2012 年，陳志堅獲得了美國國家科學(xué)院分子生物學(xué)獎；2014 年當選美國國家科學(xué)院院士。此后，他又陸續(xù)獲得了生物醫(yī)學(xué)盧里獎、吳瑞獎、科學(xué)突破獎（全球獎金最高的科學(xué)獎）、諾曼·哈克曼化學(xué)研究獎、霍維茨獎、拉斯克獎（美國醫(yī)學(xué)界最高獎）、保羅·埃爾利希和路德維?！み_姆施泰特獎（德國醫(yī)學(xué)界最高獎）、引文桂冠獎等。

科學(xué)突破獎

2019 年，陳志堅獲得了科學(xué)突破獎生命科學(xué)獎，獲獎理由是：通過發(fā)現(xiàn) DNA 感知酶 cGAS，闡明了 DNA 如何從細胞內(nèi)部觸發(fā)免疫和自身免疫反應(yīng)。

科學(xué)突破獎是一個年輕獎項，設(shè)立于 2012 年，單項獎金高達 300 萬美元，是獎金最高的科學(xué)獎項，已有十多位獲獎?wù)吆髞慝@得了諾貝爾獎，例如，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier于 2015 年獲得科學(xué)突破獎，于 2020 年獲得諾貝爾獎。

霍維茨獎

2023 年，陳志堅與 Glen Barber 共同獲得了霍維茨獎（Horwitz Prize），獲獎理由是：他們發(fā)現(xiàn)了cGAS-STING 通路。

2025 年之前共有 118 人獲得霍維茨獎，他們中已有 55 人后來獲得了諾貝爾獎（從比例來看，霍維茨獎堪稱諾獎第一風向標）。例如，mRNA 疫苗先驅(qū)Katalin Kariko和Drew Weissman于 2021 年獲霍維茨獎，當年即獲諾貝爾獎。

拉斯克獎

2024 年，陳志堅獲得了拉斯克獎基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是：發(fā)現(xiàn)感知自身和外源 DNA 的 cGAS 酶，解開了 DNA 如何刺激免疫和炎癥反應(yīng)的謎團。

作為美國醫(yī)學(xué)界最高獎，已有 86 位拉斯克獎得主后來獲得了諾貝爾獎，例如屠呦呦在 2011 年獲得拉斯克獎，2015 年獲得諾貝爾獎。

引文桂冠獎

2025 年，陳志堅和 Andrea Ablasser、Glen Barber 共同獲得了引文桂冠獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由：闡明了 cGAS-STING 通路這一固有免疫的基本機制。

自 2002 年首次頒發(fā)以來，引文桂冠獎得主中已有 83 位后來獲得了諾貝爾獎。例如，David Baker、John M. Jumper、Demis Hassabis 三人 2024 年獲得引文桂冠獎，在當年即獲得諾貝爾獎。

在拉斯克獎的頒獎午宴上，陳志堅講到——幼年時，我在福建的偏遠山區(qū)長大，常常仰望星空、凝視星辰。但我從未想過，有朝一日竟能在拉斯克獎頒獎午宴上，如此近距離地凝視屬于自己的星辰。童年時，我學(xué)到風是由冷熱空氣交匯形成的?；谶@個原理，我畫了一臺風力機器，企圖吹散環(huán)繞家鄉(xiāng)的群山——因為我當時認為正是這些山脈讓我們陷入貧困與隔絕。顯然，我的風力機器從未成功，但我的父母找到了更好的方式——送我去上學(xué)。教育是最偉大的均衡器（education is the greatest equalizer）——現(xiàn)在的我就是活生生的例證。我想對年輕一代說：如果我能夠如此靠近星辰，那么你們同樣可以做到。（有刪減，未改變原意）