分子膠是一類(lèi)新型的小分子藥物，它們通過(guò)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)之間的相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控。然而，傳統(tǒng)的分子膠研究主要集中在E3泛素連接酶等有限的靶點(diǎn)上，這限制了其應(yīng)用范圍和潛力。為了突破這一局限，磁生物醫(yī)學(xué)公司（Magnet Biomedicine）開(kāi)發(fā)了TrueGlue?發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。這一平臺(tái)不僅整合了最先進(jìn)的篩選技術(shù)，還結(jié)合了專(zhuān)有的化學(xué)庫(kù)和對(duì)靶蛋白及呈遞蛋白的戰(zhàn)略性選擇，能夠系統(tǒng)地識(shí)別和開(kāi)發(fā)具有創(chuàng)新性的分子膠藥物。這些分子膠能夠誘導(dǎo)蛋白質(zhì)之間的接近和協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病相關(guān)組織的精準(zhǔn)藥物靶向，為解決歷史上難以成藥的蛋白質(zhì)問(wèn)題提供了新的途徑。

TrueGlues?發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

TrueGlue?是專(zhuān)門(mén)的小分子治療藥物，能夠誘導(dǎo)疾病相關(guān)靶點(diǎn)與“呈遞”蛋白之間的接近，從而產(chǎn)生新的呈遞依賴(lài)性生物學(xué)效應(yīng)。通過(guò)系統(tǒng)設(shè)計(jì)能夠誘導(dǎo)新的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPIs）并解鎖新的生物學(xué)機(jī)制的分子膠來(lái)推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療。Magnet的TrueGlue?平臺(tái)能夠合理選擇蛋白質(zhì)對(duì)，并系統(tǒng)設(shè)計(jì)分子膠以實(shí)現(xiàn)前所未有的治療目標(biāo)。

具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)TrueGlue與呈遞蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)形成一個(gè)新的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面，介導(dǎo)與疾病靶蛋白形成三元復(fù)合物，從而實(shí)現(xiàn)靶蛋白的呈遞依賴(lài)性結(jié)合。

TrueGlues具有為最難治療的靶點(diǎn)提供治療的潛力，并有望實(shí)現(xiàn)其他理想但具有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化目標(biāo)：

? 新的PPI可以克服靶蛋白配體性（可成藥性）的限制；

? 呈遞蛋白的組織特異性可以最小化靶向但非靶組織的毒性；

? 細(xì)胞外呈遞蛋白可以使細(xì)胞因子/受體的膠類(lèi)抑制劑替代注射用生物制劑，以口服小分子藥物取而代之。

什么是分子膠

分子膠是小型化學(xué)物質(zhì)，采用一種開(kāi)創(chuàng)性的策略，即鄰近誘導(dǎo)靶蛋白降解（TPD），將目的致病蛋白（POIs）與天然消化酶聯(lián)系起來(lái)并加以破壞（見(jiàn)下圖）。這種方法有效地將POIs“粘附”或連接到泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的E3泛素連接酶上，而該系統(tǒng)通常作為細(xì)胞內(nèi)的垃圾處理系統(tǒng)發(fā)揮作用。

這種方法創(chuàng)造了具有全新作用模式的新一類(lèi)治療藥物，對(duì)癌癥、炎癥和免疫疾病以及感染等各種嚴(yán)重疾病具有令人興奮的潛在活性，其中許多疾病是由致病蛋白的異常表達(dá)所驅(qū)動(dòng)的。人類(lèi)基因組編碼了600多個(gè)E3泛素連接酶，到目前為止，只有少數(shù)被利用來(lái)采用TPD方法，因此開(kāi)發(fā)更多此類(lèi)藥物的潛力相當(dāng)大。

分子膠和PROTAC的區(qū)別

在作用機(jī)制方面

分子膠通過(guò)與E3泛素連接酶結(jié)合，改變其表面結(jié)構(gòu)，使其能夠與原本不結(jié)合的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，進(jìn)而促進(jìn)目標(biāo)蛋白的降解。例如，來(lái)那度胺通過(guò)結(jié)合cereblon（CRBN）蛋白，改變其表面特性，使其能夠識(shí)別并降解IKZF1/IKZF3等轉(zhuǎn)錄因子；而PROTAC則通過(guò)靶蛋白配體與目標(biāo)蛋白結(jié)合，E3泛素連接酶配體與E3連接酶結(jié)合，形成“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”的三元復(fù)合物。E3連接酶將泛素共價(jià)連接到目標(biāo)蛋白上，被泛素標(biāo)記的目標(biāo)蛋白隨后被蛋白酶體識(shí)別并降解。例如，ARV-110是一種靶向雄激素受體（AR）的PROTAC，通過(guò)將AR與E3連接酶VHL拉近，使AR被泛素化并降解。

在分子特性方面

分子膠是小分子，能夠與各種難以預(yù)測(cè)的靶蛋白相互作用，通過(guò)誘導(dǎo)并增強(qiáng)兩種原本并無(wú)內(nèi)在親和力的蛋白之間的相互作用來(lái)展現(xiàn)獨(dú)特的生物活性。PROTAC是雙價(jià)分子，由兩個(gè)部分組成，一部分與POI結(jié)合，另一部分與E3連接酶結(jié)合，通過(guò)連接子相連。分子膠體積更小，預(yù)計(jì)比PROTAC具有更好的藥理特性、更高的膜通透性、更好的細(xì)胞攝取能力以及更好的血腦屏障穿透能力。

基于該平臺(tái)的合作

2025年2月28日，磁生物醫(yī)學(xué)公司與禮來(lái)公司達(dá)成合作與許可協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型分子膠藥物。此次合作將磁生物醫(yī)學(xué)公司對(duì)分子膠的理性方法和TrueGlue?發(fā)現(xiàn)平臺(tái)與禮來(lái)公司在開(kāi)發(fā)小分子治療藥物方面的深厚專(zhuān)業(yè)知識(shí)相結(jié)合。根據(jù)協(xié)議，磁生物醫(yī)學(xué)公司將獲得高達(dá)4,000萬(wàn)美元的預(yù)付款、近期付款和股權(quán)投資，以及額外的里程碑付款，潛在總額可能超過(guò)12.5億美元，還有分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

結(jié)語(yǔ)

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了各種類(lèi)型的分子膠；其中最知名的可能是沙利度胺及其類(lèi)似物，以及來(lái)那度胺和泊馬度胺，它們靶向E3連接酶cereblon。此外，還發(fā)現(xiàn)了具有其他多種作用機(jī)制的分子膠，包括自噬介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解、MEK亞復(fù)合體的穩(wěn)定、KRAS突變體的抑制、α-微管蛋白聚合的穩(wěn)定以及FK506結(jié)合蛋白12（FKBP12）的降解。

在癌癥與免疫疾病等醫(yī)療需求迫切的領(lǐng)域，TrueGlue?平臺(tái)正以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，引領(lǐng)新型分子膠藥物的研發(fā)浪潮。

參考資料來(lái)源企業(yè)官網(wǎng)以及CAS網(wǎng)站。

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