引言

疫苗自問(wèn)世以來(lái)已經(jīng)徹底改變了這個(gè)世界，在疫苗使用覆蓋率高的國(guó)家，許多以前造成大多數(shù)兒童死亡的疾病基本上已經(jīng)消失。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前的免疫計(jì)劃每年挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命，顯著降低5歲以下兒童的死亡率，從1990年的每千人93例死亡降低到2018年的每千人39例死亡。

疫苗利用了高度進(jìn)化的人類免疫系統(tǒng)對(duì)病原體抗原的反應(yīng)和記憶的非凡能力。然而，免疫學(xué)迄今為止對(duì)疫苗開(kāi)發(fā)并沒(méi)有太大貢獻(xiàn)，因?yàn)槲覀兘裉焓褂玫拇蠖鄶?shù)疫苗都是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)開(kāi)發(fā)和測(cè)試的。很明顯，為難以靶向的病原體開(kāi)發(fā)新疫苗面臨著重大挑戰(zhàn)。為此，我們迫切需要更好地了解保護(hù)性免疫，以開(kāi)發(fā)針對(duì)難以靶向的病原體（如結(jié)核分枝桿菌）和抗原可變病原體（如艾滋病毒）的疫苗，控制威脅全球衛(wèi)生安全的疫情（如新冠肺炎或埃博拉），并研究如何在衰老的免疫系統(tǒng)中恢復(fù)免疫反應(yīng)，以保護(hù)不斷增長(zhǎng)的老年人免受傳染病的侵害。

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一、疫苗里有什么？

疫苗是一種生物產(chǎn)品，可用于安全地誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而在隨后暴露于病原體時(shí)對(duì)避免感染或疾病提供保護(hù)。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，疫苗必須含有源自病原體或合成產(chǎn)生的抗原，以代表病原體的成分。大多數(shù)疫苗的基本成分是一種或多種蛋白質(zhì)抗原，可誘導(dǎo)提供保護(hù)的免疫反應(yīng)。此外，多糖抗原也可以誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)，是自20世紀(jì)80年代末以來(lái)為預(yù)防幾種細(xì)菌感染而開(kāi)發(fā)的疫苗的基礎(chǔ)，如肺炎鏈球菌引起的肺炎和腦膜炎。

疫苗通常分為活疫苗或非活疫苗，以區(qū)分那些含有相關(guān)病原生物的減毒復(fù)制株的疫苗與那些只含有病原體成分或滅活的疫苗。除了“傳統(tǒng)”的活疫苗和非活疫苗，在過(guò)去幾十年中還開(kāi)發(fā)了多種平臺(tái)，包括病毒載體、基于核酸的RNA和DNA疫苗以及病毒樣顆粒。

活疫苗和非活疫苗之間的區(qū)別很重要。前者有可能在免疫功能受損的個(gè)體中以不受控制的方式復(fù)制，導(dǎo)致其使用受到一些限制。相比之下，非活疫苗對(duì)免疫功能低下的個(gè)體沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)發(fā)活疫苗是為了使其在免疫活性宿主中充分復(fù)制，產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，但不會(huì)導(dǎo)致顯著的疾病表現(xiàn)。在疫苗病原體的足夠復(fù)制以誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)和病原體的足夠衰減以避免癥狀性疾病之間存在權(quán)衡。出于這個(gè)原因，一些安全的減毒活疫苗需要多次接種，并誘導(dǎo)相對(duì)短暫的免疫力，而其他減毒活疫苗可能會(huì)誘導(dǎo)一些輕微的疾病，例如接種麻疹疫苗后，約5%的兒童會(huì)出現(xiàn)皮疹。

非活疫苗的抗原成分可以是殺死的整個(gè)生物體、來(lái)自生物體的純化蛋白、重組蛋白或多糖。類毒素疫苗（例如破傷風(fēng)和白喉疫苗）是從病原體中純化的甲醛滅活的蛋白質(zhì)毒素。非活疫苗通常與佐劑結(jié)合，以提高其誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力。只有少數(shù)佐劑在獲得許可的疫苗中常規(guī)使用。然而，佐劑的組合正在穩(wěn)步擴(kuò)大，盡管人們對(duì)佐劑的作用機(jī)制仍不完全了解，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，通過(guò)添加向先天免疫系統(tǒng)提供危險(xiǎn)信號(hào)的新型佐劑，可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)和保護(hù)作用。

疫苗中也含有其他成分，作為防腐劑、乳化劑（如聚山梨醇酯80）或穩(wěn)定劑（如明膠或山梨醇）。除了對(duì)這些成分過(guò)敏的情況外，沒(méi)有證據(jù)表明疫苗的這些微量成分對(duì)人類健康有風(fēng)險(xiǎn)。

二、疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體

適應(yīng)性免疫反應(yīng)由產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞（體液免疫）和T細(xì)胞（細(xì)胞免疫）介導(dǎo)。所有常規(guī)使用的疫苗，除了BCG，都被認(rèn)為主要通過(guò)誘導(dǎo)抗體來(lái)提供保護(hù)。有相當(dāng)多的支持性證據(jù)表明，各種類型的功能性抗體在疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)中很重要。

抗體或相關(guān)免疫成分存在某些已知免疫缺陷的個(gè)體特別容易感染某些病原體，這可以幫助深入了解保護(hù)免受特定病原體感染所需的抗體特征。例如，補(bǔ)體系統(tǒng)缺乏的個(gè)體特別容易感染由腦膜炎奈瑟菌感染引起的腦膜炎球菌病，因?yàn)檫@種感染的控制取決于補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)菌殺傷。

此外，有明確的證據(jù)表明，肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)輸注外源性抗體可以提供預(yù)防某些感染的保護(hù)。最明顯的例子是母體抗體在胎盤(pán)上的被動(dòng)轉(zhuǎn)移，這為新生兒提供了抵御多種病原體的保護(hù)。母親接種百日咳、破傷風(fēng)和流感疫苗就是利用這一重要的保護(hù)性適應(yīng)來(lái)降低嬰兒出生后不久的疾病風(fēng)險(xiǎn)，這清楚地證明了抗體在預(yù)防這些疾病中的作用。

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三、疫苗需要T細(xì)胞的輔助

盡管大多數(shù)證據(jù)表明抗體是疫苗接種后誘導(dǎo)殺菌免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，但大多數(shù)疫苗也會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)。除了T細(xì)胞在幫助淋巴結(jié)中的B細(xì)胞發(fā)育和抗體產(chǎn)生方面的作用外，T細(xì)胞在保護(hù)中的作用尚不明確。

傳統(tǒng)上，T細(xì)胞被分類為細(xì)胞毒性T細(xì)胞或輔助性T細(xì)胞。輔助T細(xì)胞（TH細(xì)胞）的亞型可以通過(guò)它們的細(xì)胞因子產(chǎn)生譜來(lái)區(qū)分。TH1和TH2細(xì)胞分別對(duì)建立細(xì)胞免疫和體液免疫至關(guān)重要，其他TH細(xì)胞亞型包括TH17細(xì)胞（對(duì)腸和肺等粘膜表面的免疫很重要）和濾泡輔助T細(xì)胞（對(duì)產(chǎn)生高親和力抗體很重要）。研究表明，通過(guò)從暴露于肺炎鏈球菌的供體小鼠轉(zhuǎn)移T細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠攜帶肺炎鏈球菌的保護(hù)性免疫，這表明有必要對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫進(jìn)行進(jìn)一步研究，以更好地了解T細(xì)胞反應(yīng)的性質(zhì)，從而提高保護(hù)性免疫。

簡(jiǎn)單來(lái)講，抗體在預(yù)防感染方面具有主要作用，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞是控制并清除已建立的感染所必需的。

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四、疫苗誘導(dǎo)保護(hù)的特征

隨著我們對(duì)疫苗的免疫學(xué)理解的發(fā)展，這種保護(hù)作用在很大程度上表現(xiàn)在抗體的產(chǎn)生上。而疫苗誘導(dǎo)保護(hù)的另一個(gè)重要特征是誘導(dǎo)免疫記憶。一些疫苗除了預(yù)防疾病外，還可以預(yù)防無(wú)癥狀感染或定植，從而減少病原體的侵入，減少其進(jìn)一步傳播，建立群體免疫。一些疫苗還可能通過(guò)刺激先天免疫系統(tǒng)激活狀態(tài)的長(zhǎng)期變化，從而改變對(duì)未來(lái)不同病原體感染的反應(yīng)性，即所謂的非特異性效應(yīng)。

免疫記憶

初次接種疫苗后，循環(huán)中的抗體水平會(huì)下降，通常低于保護(hù)所需的水平。免疫記憶是否能防止未來(lái)遇到病原體而患病，取決于感染的潛伏期、記憶反應(yīng)的質(zhì)量以及記憶B細(xì)胞誘導(dǎo)的抗體水平。如果病原體暴露和癥狀出現(xiàn)之間有很長(zhǎng)的潛伏期，高于記憶B細(xì)胞產(chǎn)生大于保護(hù)閾值的抗體滴度所需的天數(shù)，記憶反應(yīng)可能足以抵御疾病發(fā)生。如果病原體潛伏期短，并且在抗體水平達(dá)到保護(hù)閾值之前迅速發(fā)作，那么記憶反應(yīng)可能不足以預(yù)防疾病。而在某些情況下，初次接種疫苗后的抗體水平是始終保持在保護(hù)閾值以上，可以提供終身免疫力。

群體免疫

盡管通過(guò)疫苗接種對(duì)個(gè)人的直接保護(hù)一直是大多數(shù)疫苗開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，并且對(duì)證明新疫苗的效力至關(guān)重要。但另一方面，疫苗誘導(dǎo)保護(hù)的一個(gè)關(guān)鍵附加組成部分是群體免疫，或者更準(zhǔn)確地說(shuō)是“群體保護(hù)”。

疫苗不能直接保護(hù)人群中的每一個(gè)人，因?yàn)橛行┤擞捎诟鞣N原因沒(méi)有接種疫苗，而另一些人盡管接種了疫苗，也沒(méi)有產(chǎn)生免疫反應(yīng)。然而，幸運(yùn)的是，如果一個(gè)群體中有足夠多的人接種了疫苗，并且如果疫苗接種不僅防止了疾病的發(fā)展，而且還防止了感染本身，病原體的傳播可以被中斷，疾病的發(fā)生率可以比預(yù)期的進(jìn)一步下降，這是對(duì)原本易受感染的個(gè)人的間接保護(hù)的結(jié)果。

預(yù)防感染與疾病

疫苗是否能預(yù)防感染，或者更確切地說(shuō)，是否能預(yù)防病原體感染后的疾病發(fā)展，通常很難確定，但更好地理解這一區(qū)別可能會(huì)對(duì)疫苗設(shè)計(jì)產(chǎn)生重要影響。

BCG疫苗可以作為一個(gè)例子：接種卡介苗可以預(yù)防兒童的嚴(yán)重疾病表現(xiàn)，如結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核病。動(dòng)物研究表明，接種卡介苗可以減少由T細(xì)胞免疫介導(dǎo)的結(jié)核分枝桿菌在血液中的傳播，從而清楚地表明，接種疫苗對(duì)感染后疾病的發(fā)展具有保護(hù)作用。更好地了解這種保護(hù)性先天免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)產(chǎn)生，使其能夠應(yīng)用于其他病原體，這對(duì)未來(lái)的疫苗開(kāi)發(fā)將非常有價(jià)值。

非特異性影響

有證據(jù)表明，某些疫苗的免疫會(huì)影響免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性發(fā)生變化，從而增加對(duì)無(wú)關(guān)病原體的保護(hù)。這一現(xiàn)象在與BCG和麻疹疫苗的關(guān)系中得到了很好的體現(xiàn)。幾項(xiàng)研究表明，當(dāng)這些疫苗用于幼兒時(shí)，全因死亡率顯著降低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了結(jié)核病或麻疹死亡人數(shù)減少的預(yù)期影響。這些非特異性影響在高死亡率環(huán)境中可能特別重要。

盡管已經(jīng)提出了幾種免疫機(jī)制，其中最合理的是接種疫苗后先天免疫細(xì)胞會(huì)發(fā)生表觀遺傳學(xué)變化，但在人類中沒(méi)有明確的研究將免疫后的免疫變化與重要的臨床終點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)。目前尚不清楚如何調(diào)整目前的免疫接種計(jì)劃，通過(guò)非特異性效果來(lái)改善人群保護(hù)。

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五、疫苗的安全性和副作用

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，疫苗作為保護(hù)人類健康的干預(yù)措施是非常安全的。疫苗的開(kāi)發(fā)受到嚴(yán)格控制，許多國(guó)家都有健全的上市后監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)的目標(biāo)是在發(fā)生之前發(fā)現(xiàn)這些副作用。這可能會(huì)使疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程相當(dāng)費(fèi)力，但也是合適的，因?yàn)榕c大多數(shù)藥物不同，疫苗是用于健康人群的預(yù)防，而不是治療疾病。

疫苗常見(jiàn)的副作用是眾所周知的，包括注射部位疼痛、紅腫和一些全身癥狀，如發(fā)燒、不適和頭痛。所有這些副作用，發(fā)生在前1-2?次接種后幾天，反映了導(dǎo)致疫苗誘導(dǎo)保護(hù)成功的炎癥和免疫反應(yīng)。與疫苗所保護(hù)的疾病的高發(fā)病率和死亡率相比這些副作用都微不足道。

疫苗的嚴(yán)重副作用非常罕見(jiàn)，過(guò)敏反應(yīng)是胃腸外疫苗最常見(jiàn)的罕見(jiàn)副作用，發(fā)生率低于百萬(wàn)分之一。明確已知過(guò)敏原的個(gè)人應(yīng)避免接種可能在特定過(guò)敏原的生產(chǎn)過(guò)程中留下這些產(chǎn)品痕跡的疫苗。盡管大多數(shù)過(guò)敏反應(yīng)病例事先無(wú)法預(yù)測(cè)，但由訓(xùn)練有素的醫(yī)護(hù)人員接種疫苗，則很容易控制。

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六、疫苗未來(lái)發(fā)展的方向

有幾種重要疾病需要新疫苗來(lái)降低全球發(fā)病率和死亡率，這些疾病可能在高收入和低收入國(guó)家都有市場(chǎng)，包括B組鏈球菌、呼吸道合胞病毒和巨細(xì)胞病毒的疫苗。新疫苗開(kāi)發(fā)的另一條主線是對(duì)抗醫(yī)院獲得性感染，特別是與傷口感染相關(guān)的抗生素耐藥性革蘭氏陽(yáng)性菌和各種革蘭氏陰性菌。

另外，疫苗開(kāi)發(fā)的最大增長(zhǎng)領(lǐng)域可能是老年人，目前很少有專門(mén)針對(duì)這一人群的產(chǎn)品。隨著老年人口的大幅增長(zhǎng)，預(yù)防這一人群的感染應(yīng)成為公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項(xiàng)。更好地了解免疫衰老以及如何改善老年人的疫苗反應(yīng)，是當(dāng)今免疫學(xué)家面臨的一大挑戰(zhàn)。

在接下來(lái)的幾年里，需要克服的重要挑戰(zhàn)是基因多樣性，需要更廣泛的免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞來(lái)預(yù)防結(jié)核病和瘧疾等疾病，以及需要迅速應(yīng)對(duì)新發(fā)病原體和疫情。傳統(tǒng)上，疫苗開(kāi)發(fā)需要10年以上的時(shí)間，但新冠肺炎大流行表明，迫切需要靈活并有助于快速開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和擴(kuò)大規(guī)模的疫苗技術(shù)。

克服這些障礙的新技術(shù)將包括允許改進(jìn)抗原遞送和生產(chǎn)的簡(jiǎn)易性和速度的平臺(tái)，應(yīng)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和免疫學(xué)知識(shí)來(lái)幫助增強(qiáng)抗原設(shè)計(jì)，以及發(fā)現(xiàn)更好的佐劑來(lái)提高免疫原性。新的平臺(tái)包括病毒載體疫苗和基于核酸的疫苗?？乖蔬f細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞、基于T細(xì)胞的疫苗和細(xì)菌載體也在探索中，但仍處于用于對(duì)抗感染性病原體的早期開(kāi)發(fā)階段。

除了上述新型疫苗平臺(tái)外，目前正在努力開(kāi)發(fā)改進(jìn)抗原遞送方法，如脂質(zhì)體、聚合物顆粒、無(wú)機(jī)顆粒、外膜囊泡和免疫刺激復(fù)合物。這些方法有可能顯著增強(qiáng)對(duì)病原體的免疫反應(yīng)。此外，創(chuàng)新的遞送方法，如微針貼片，正在開(kāi)發(fā)中，其潛在優(yōu)點(diǎn)是提高了熱穩(wěn)定性，易于遞送，疼痛最小，給藥和處置更安全。通過(guò)微針貼片遞送的滅活流感疫苗在I期試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性和免疫原性。

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結(jié)語(yǔ)

盡管疫苗接種在保護(hù)兒童健康方面取得了顯著成功，但仍存在重要的知識(shí)差距和挑戰(zhàn)需要解決。對(duì)免疫保護(hù)機(jī)制的不完全理解以及缺乏克服抗原變異性的解決方案，阻礙了針對(duì)艾滋病和結(jié)核病等主要疾病的有效疫苗的設(shè)計(jì)。此外，越來(lái)越清楚的是，宿主反應(yīng)的變化是一個(gè)需要考慮的重要因素。新技術(shù)和分析方法將有助于了解所涉及的復(fù)雜免疫機(jī)制，這些知識(shí)對(duì)設(shè)計(jì)未來(lái)有效的疫苗至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

1.A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol.2021; 21(2): 83–100.

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