巨噬細(xì)胞是微環(huán)境免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在維持組織穩(wěn)態(tài)、協(xié)調(diào)炎癥應(yīng)答和通過抗原呈遞和吞噬作用應(yīng)對急性和慢性損傷方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。同時它們是惡性腫瘤中數(shù)量極為豐富的腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞，在胃腺癌腫瘤中是占比最高的免疫細(xì)胞【1】。巨噬細(xì)胞由腫瘤微環(huán)境馴化可形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages, TAMs），TAMs在腫瘤進(jìn)展、血管生成和促炎性吞噬中發(fā)揮作用，在腫瘤中可同時發(fā)揮促癌和抑癌功能，其原因主要是由于TAMs具有極高的異質(zhì)性【2】。尤其是在胃腺癌中，TAMs復(fù)雜轉(zhuǎn)錄特征使得簡單M1/M2分類無法判斷TAMs的具體功能【3】，且這種異質(zhì)性仍不明確。全面理解各類巨噬細(xì)胞亞群在胃腺癌微環(huán)境中的作用，深入探究其分化過程和功能調(diào)控機(jī)制有助于針對胃腺癌及其相關(guān)巨噬細(xì)胞提供靶向治療。N-甲酰肽受體3（FPR3）是介導(dǎo)先天免疫的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體【4】，其在腫瘤免疫尤其是在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的具體作用和調(diào)控機(jī)制仍不清楚，因此探究此機(jī)制將對胃腺癌的臨床治療提供全新思路。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)鄭紅教授團(tuán)隊在Oncogene雜志上在線發(fā)表了題為FPR3 sustains the immunosuppression of tumor-associated macrophages and accelerates the progression of gastric adenocarcinoma的研究論文，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體FPR3在胃腺癌腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)功能，證實(shí)FPR3通過參與調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化過程維持TAMs的免疫抑制功能，并加速胃腺癌的腫瘤進(jìn)展。

研究人員對6個臨床胃腺癌樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序，共31,926個細(xì)胞，其中包含了499個巨噬細(xì)胞。這些TAMs表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性，形成五個細(xì)胞亞群。在對這5個亞群分成M1和M2后，作者發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞增強(qiáng)了脂質(zhì)代謝、生物能量代謝和抗原呈遞功能，并具有相對成熟和穩(wěn)定的分化過程，與胃腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)。作者對M2型巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性也進(jìn)行了解析，在對5個Clusters的免疫調(diào)節(jié)特征分析發(fā)現(xiàn)，即使在同一M2亞型內(nèi)，也存在不同的免疫調(diào)節(jié)功能，不同亞群免疫激活或抑制相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)基因具有截然不同的表達(dá)模式。

隨后作者發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間可能通過FPR3/ANXA1介導(dǎo)的通訊機(jī)制進(jìn)行信號傳遞，且FPR3在M2型巨噬細(xì)胞中獨(dú)特表達(dá)且與特定類型的M2極化相關(guān)。為了進(jìn)一步評估FPR3在巨噬細(xì)胞中的作用，研究者在人單核細(xì)胞系THP-1和小鼠巨噬細(xì)胞系Raw264.7中建立了穩(wěn)定的FPR3敲低細(xì)胞系，敲低FPR3的M0巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出更多的M1巨噬細(xì)胞極化趨勢，提示FPR3可改變巨噬細(xì)胞的分化路徑。并且作者通過與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低FPR3會導(dǎo)致ROS水平升高，這可能與抑制M2型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)。作者進(jìn)一步探究了FPR3調(diào)控巨噬細(xì)胞對T細(xì)胞的細(xì)胞激活和殺傷功能的影響，F(xiàn)PR3陽性巨噬細(xì)胞可提升PD-1表達(dá)水平，同時抑制T細(xì)胞活化。而敲低FPR3可適度增強(qiáng)T細(xì)胞免疫活性，使用FPR3的內(nèi)源性激動劑F2L則得到相反結(jié)果，提示FPR3可能影響巨噬細(xì)胞的極化過程，進(jìn)而影響周圍免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞重塑免疫抑制微環(huán)境。

為了深入探討FPR3是否通過影響TAMs從而參與到維持腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)中，作者利用共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)確定敲低巨噬細(xì)胞中的FPR3會顯著影響胃腺癌細(xì)胞的凋亡水平及其侵襲和遷移的能力，抑制了腫瘤細(xì)胞的惡性行為學(xué)功能。小鼠異體移植瘤實(shí)驗(yàn)也確定FPR3敲低的巨噬細(xì)胞顯著抑制腫瘤進(jìn)展和腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，抑制巨噬細(xì)胞的FPR3表達(dá)可以抑制胃腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這部分是通過影響巨噬細(xì)胞極化過程發(fā)揮作用的。最后，作者對FPR3抑制的巨噬細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序以探究FPR3在巨噬細(xì)胞極化失衡中的內(nèi)在作用，并證實(shí)FPR3通過上調(diào)FZD7和CCDC88C，激活細(xì)胞內(nèi)的Wnt/PCP通路及其下游JNK信號，從而促進(jìn)TAMs的形成。而靶向抑制FZD7可降低免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的形成。

FPR3+巨噬細(xì)胞通過調(diào)控Wnt/JNK信號通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)移和免疫逃逸

綜上所述，本研究解析了胃腺癌中巨噬細(xì)胞異質(zhì)性，確定了免疫抑制巨噬細(xì)胞的復(fù)雜組分和功能差異，并闡明FPR3在TAMs可塑性中的機(jī)制， FPR3+巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的Wnt/JNK信號通路可調(diào)節(jié)TAMs穩(wěn)態(tài)和極化過程，通過重塑免疫抑制微環(huán)境，加速胃腺癌腫瘤的進(jìn)程。這些發(fā)現(xiàn)表明， FPR3可作為免疫抑制性TAMs的新型標(biāo)志物，并為靶向胃腺癌腫瘤微環(huán)境的潛在治療策略提供新的見解。

安徽醫(yī)科大學(xué)的鄭紅教授為該論文的第一通訊作者，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的彭春偉副教授和安徽醫(yī)科大學(xué)的闞晨副教授為共同通訊作者，安徽醫(yī)科大學(xué)的孫敏瓊博士為該論文的第一作者，譚振亞博士和林可瓊碩士為共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41388-025-03578-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Cassetta L, Pollard JW. Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer.Nat Rev Drug Discov2018; 17: 887-904.

2. Li J, Sun J, Zeng Z, Liu Z, Ma M, Zheng Z et al. Tumour-associated macrophages in gastric cancer: From function and mechanism to application.Clin Transl Med2023; 13: e1386.

3. Sathe A, Grimes SM, Lau BT, Chen J, Suarez C, Huang RJ et al. Single-Cell Genomic Characterization Reveals the Cellular Reprogramming of the Gastric Tumor Microenvironment.Clin Cancer Res2020; 26: 2640-2653.

4. Klaver D, Posch B, Geisler A, Hermann M, Reider N, Heufler C. Peptides from allergenic lipocalins bind to formyl peptide receptor 3 in human dendritic cells to mediate TH2 immunity.Journal of Allergy and Clinical Immunology2020; 145: 654-665.

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