近日，山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅/侯佩莉團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《International Journal of Biological Sciences》在線發(fā)表了題為“Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis”的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)了胞外分泌復(fù)合體亞基（ Sec10 ）在抗 RNA 病毒復(fù)制中的作用，揭示了其通過(guò)下 調(diào)視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白 I （ RIG-I ）抑制抗 RNA 病毒天然免疫反應(yīng)的新機(jī)制 。

Sec10是胞外分泌復(fù)合體的重要組成部分，在調(diào)節(jié)外泌及囊泡向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而其在病毒復(fù)制及天然免疫反應(yīng)中的功能鮮有報(bào)道。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Sec10能夠特異性地抑制宿主抗RNA病毒天然免疫反應(yīng)，并促進(jìn)病毒復(fù)制。

RLR信號(hào)通路作為重要的RNA識(shí)別信號(hào)，在抗病毒感染和維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要的作用；RIG-I作為其中的關(guān)鍵模式識(shí)別受體，可特異性識(shí)別病毒RNA并啟動(dòng)下游抗病毒免疫反應(yīng)。宿主需嚴(yán)格調(diào)控RIG-I的活化水平，以實(shí)現(xiàn)有效病毒抑制，同時(shí)避免過(guò)度炎癥反應(yīng)的發(fā)生，其中包括轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)調(diào)控。機(jī)制研究表明，Sec10可在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)RIG-I的表達(dá)，利用轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測(cè)網(wǎng)站（Jasper、AnimalTFDB、GTRD）篩選調(diào)控RIG-I的候選轉(zhuǎn)錄因子，并結(jié)合熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和染色質(zhì)免疫沉淀（CHIP）驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子ATF4作用于RIG-I啟動(dòng)子序列的-1700 ~ -1695和-1113 ~ -1108位點(diǎn)，促進(jìn)RIG-I 的轉(zhuǎn)錄，而Sec10通過(guò)抑制ATF4的表達(dá)，進(jìn)而抑制RIG-I的轉(zhuǎn)錄。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，核因子（紅細(xì)胞衍生2）相關(guān)因子2（NRF2）促進(jìn)ATF4的表達(dá)。Sec10增強(qiáng)NRF2與E3泛素連接酶Keap1的互作，促進(jìn)NRF2的泛素-蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而抑制ATF4的表達(dá)。功能實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)NRF2或ATF4，Sec10抑制RIG-I mRNA的表達(dá)和抗RNA病毒誘導(dǎo)的IFN-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力減弱，表明Sec10通過(guò)NRF2/ATF4 /RIG-I信號(hào)軸負(fù)調(diào)控RNA病毒誘導(dǎo)的IFN-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

重要的是，本研究構(gòu)建了Sec10基因敲除小鼠，并建立了仙臺(tái)病毒（SeV）的感染模型，通過(guò)監(jiān)測(cè)小鼠的體重變化、生存率及組織病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Sec10缺失可顯著增強(qiáng)機(jī)體對(duì)RNA病毒誘導(dǎo)的IFN-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低病毒載量，減輕肺組織病理?yè)p傷。

綜上，該研究系統(tǒng)揭示了Sec10通過(guò)NRF2/ATF4/RIG-I信號(hào)軸負(fù)調(diào)控抗RNA病毒天然免疫反應(yīng)的新機(jī)制，不僅深化了對(duì)病毒—宿主相互作用機(jī)制的理解，也為抗病毒藥物研發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年教師侯佩莉和博士研究生張福珍和孫曉楠為該論文的共同第一作者，何洪彬教授、王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

何洪彬教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事牛等動(dòng)物病毒學(xué)及人獸共患傳染病研究，專注于天然免疫、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Communications, PNAS, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Cell Death & Disease, PLoS Pathogens, Journal of Virology等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上。參考文獻(xiàn)：Hou P, Zhang F, Sun X, Zhu H, Feng Y, Wang J, Wang X, Han Y, Li R, Wang C, Li Y, Wang H, He H. Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis. Int J Biol Sci 2025; 21(13):5744-5761. doi:10.7150/ijbs.117430.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41079927/

本期編輯：可愛(ài)晨