文|菠蘿

（一）

誰(shuí)能想到，新冠mRNA疫苗，除了防病毒，居然還有可能“喚醒”人體對(duì)腫瘤的免疫力？

這兩天，頂尖雜志《自然》發(fā)表了一篇重磅論文，他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗不僅能引發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)，還能“重新激活”腫瘤周圍沉睡的免疫細(xì)胞，讓PD-1/PD-L1類免疫藥物重新發(fā)揮作用。

毫無(wú)疑問(wèn)，癌癥免疫治療是近年來(lái)最令人振奮的科技進(jìn)步之一。尤其是PD-1/PD-L1為代表的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，通過(guò)激活患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫，創(chuàng)造了很多生命的奇跡。但問(wèn)題是，并不是每個(gè)患者的免疫都能被喚醒，有人用了效果驚艷，有人卻毫無(wú)反應(yīng)?？茖W(xué)家們一直在追問(wèn)：聯(lián)合什么藥，才能讓這些頑固的腫瘤也響應(yīng)免疫治療？

通常，大家嘗試的是其它腫瘤療法，比如化療、放療、靶向藥，其它腫瘤免疫藥，但這次的研究給出了一個(gè)讓人非常意外的答案：看似毫無(wú)關(guān)系的新冠疫苗！

（二）

科學(xué)家怎么想到研究新冠疫苗和腫瘤的關(guān)系的呢？

一個(gè)重要原因，是有報(bào)道顯示，有接種新冠mRNA疫苗的患者，晚期癌癥自發(fā)消失了！雖然概率很低，但不止發(fā)生了一次。這說(shuō)明新冠疫苗不止能激活針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，還能改變身體更復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，在意外情況下，甚至能清除惡性腫瘤。

于是有人猜想：如果使用免疫治療的患者，同時(shí)打了新冠mRNA疫苗，會(huì)不會(huì)增強(qiáng)治療效果呢？

為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，研究者分析了著名的MD安德森癌癥中心2015年到2022年期間接受免疫治療的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)。根據(jù)接種新冠疫苗情況，患者被分為兩組：

• 第一組：180名，他們?cè)陂_(kāi)始免疫治療前后100天內(nèi)，接種過(guò)新冠mRNA疫苗；

• 第二組：704名，他們接受免疫治療但未接種新冠mRNA疫苗。

結(jié)果讓人非常震驚！ 在免疫治療開(kāi)始前后100天內(nèi)接種mRNA疫苗的患者，生存顯著更長(zhǎng)。中位總生存期：從 20.6個(gè)月延長(zhǎng)到37.3個(gè)月，3年生存率：從 30.8%提升到 55.7%。

從下面這張圖就能看出，區(qū)別很大。

科學(xué)家興趣盎然，又分析了另一個(gè)經(jīng)常使用免疫治療的癌癥類型：黑色素瘤，一種惡性皮膚癌。結(jié)果同樣有明顯區(qū)別。

看起來(lái)還真像這么回事兒！

但這些分析不是雙盲對(duì)照，只能說(shuō)明相關(guān)性，不能證明因果。同時(shí)，假如疫苗的抗癌效果是真的，背后原因是啥，這種分析也說(shuō)不清楚。這可怎么辦呢？

靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。科學(xué)家希望在小鼠上模擬這個(gè)現(xiàn)象，并研究清楚背后的機(jī)制。

他們利用小鼠上平時(shí)對(duì)PD-1免疫療法響應(yīng)比較差的腫瘤模型，設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)。首先，他們給這些小鼠分成四組：

• 第一組：對(duì)照組，什么都不打。
  

• 第二組：只打mRNA疫苗。
  

• 第三組：只用免疫檢查點(diǎn)藥物，PD1抑制劑。
  

• 第四組：mRNA疫苗 + PD-1藥物聯(lián)合使用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)为?dú)打mRNA疫苗，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有一些影響；單獨(dú)用免疫藥，也有一些效果；但聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤明顯縮小，部分小鼠甚至完全清除了腫瘤！

這背后原理是啥呢？

經(jīng)過(guò)對(duì)各組腫瘤樣品的仔細(xì)分析，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用mRNA疫苗和PD-1藥物，腫瘤中出現(xiàn)了更多活躍的 CD8? T細(xì)胞（殺傷癌細(xì)胞的主力），同時(shí)使用mRNA疫苗后，腫瘤中的PD-L1蛋白水平提高了。無(wú)論在動(dòng)物模型上，還是真實(shí)的患者數(shù)據(jù)都是如此。大家或許知道，通常PD-L1蛋白水平越高，患者響應(yīng)PD-1/PD-L1類免疫藥物概率越高。

這些數(shù)據(jù)匯總起來(lái)，帶給我們一個(gè)結(jié)論，那就是新冠mRNA疫苗之所以能提高免疫治療效果，很有可能是因?yàn)樗屇[瘤變得更“熱”了！

“冷腫瘤”和“熱腫瘤”是免疫治療興起以后出現(xiàn)的新概念。它們描述的是腫瘤組織里面，免疫細(xì)胞的多少和活躍程度。

很多晚期患者嘗試免疫治療效果不好，其中一個(gè)原因就是他們的腫瘤屬于“冷腫瘤”，也就是說(shuō)，他們的腫瘤細(xì)胞周圍幾乎沒(méi)有活躍的免疫細(xì)胞，就像一座死寂的城市，再怎么用藥激活也沒(méi)啥效果。

相反，那些腫瘤本身已經(jīng)有不少免疫細(xì)胞，使用免疫藥物后能引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的，就被稱為“熱腫瘤”。

想要提高免疫治療成功的概率，一個(gè)重要思路就是想辦法把“冷腫瘤”變熱，而這次的論文最大意義，就在于它初步證實(shí)了mRNA疫苗或許就能干這事兒，讓免疫療法在更多患者身上起效。

（三）

大家肯定會(huì)問(wèn)，新冠疫苗明明針對(duì)的是病毒，咋就能讓腫瘤“變熱”了呢？

研究發(fā)現(xiàn)，其實(shí)是不是針對(duì)新冠的疫苗，壓根不那么重要，關(guān)鍵得是特殊的mRNA疫苗，是它讓腫瘤“變熱”了。

研究發(fā)現(xiàn)，這種“意外抗癌效應(yīng)”來(lái)自于mRNA載體，比如包裹mRNA用的脂質(zhì)納米顆粒，本身傳遞了一種“危險(xiǎn)信號(hào)”，從而激活了先天免疫，在腫瘤附近細(xì)胞釋放了更多干擾素γ（IFN-γ），像是在免疫系統(tǒng)耳邊大喊：“喂！這里有問(wèn)題！”

于是，更多免疫細(xì)胞到腫瘤現(xiàn)場(chǎng)，于是讓腫瘤“變熱”，免疫系統(tǒng)重新看到了癌細(xì)胞。光看到?jīng)]啥用，但如果這時(shí)候再疊加上PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，讓免疫T細(xì)胞全力攻擊，那就形成了強(qiáng)大的“免疫組合拳”，從而起到抗癌的效果。

假如mRNA疫苗針對(duì)什么抗原不那么重要，那就意味著，未來(lái)任何基于mRNA的技術(shù)，都可能成為增強(qiáng)癌癥免疫療法的通用“助推器”。

當(dāng)然啦， 要想證明這些理論，不能看小鼠，還得靠人體的臨床研究。好消息是，聽(tīng)說(shuō)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的大型對(duì)照臨床研究即將開(kāi)始，值得期待。

經(jīng)常有人給我留言，說(shuō)打了新冠疫苗后，不久就查出各種結(jié)節(jié)，甚至腫瘤，大家覺(jué)得肯定是因?yàn)榇蛄艘呙?。大家心情可以理解，但這事兒在科學(xué)界一直是有爭(zhēng)議的，因?yàn)楦蓴_因素太多了，很難區(qū)分時(shí)間相關(guān)性和因果性。

但有一點(diǎn)是確定的，那就是新冠病毒和疫苗都會(huì)對(duì)人體免疫系統(tǒng)造成復(fù)雜的影響，這次的研究也再次證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí)它也告訴我們，改變免疫系統(tǒng)不一定是壞事，如果能好好利用，也可能起到治療增效的作用。

這事兒對(duì)中國(guó)癌癥患者意義重大。PD-1/PD-L1抑制劑在中國(guó)的應(yīng)用非常廣泛，獲批藥物進(jìn)口加上國(guó)產(chǎn)，已經(jīng)有十多個(gè)，它們?cè)诤芏喑Ｒ?jiàn)腫瘤類型中都發(fā)揮著重要作用，屬于基石類藥物。但是，有效率低一直是免疫療法的一個(gè)局限。

使用各種辦法去激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療效果，是最近的研究熱門，針對(duì)腫瘤的mRNA疫苗也是其中的一個(gè)思路。

但以往針對(duì)腫瘤的mRNA疫苗研究都是個(gè)性化疫苗。我們要先對(duì)患者腫瘤測(cè)序，然后根據(jù)患者特定的基因突變來(lái)定制疫苗，從而激活免疫系統(tǒng)去攻擊身體內(nèi)攜帶特殊基因突變的殘留腫瘤細(xì)胞。

從初步研究結(jié)果看起來(lái)，這個(gè)思路是可行的，就連胰腺癌這樣復(fù)發(fā)率很高的腫瘤里，也已經(jīng)看到了積極信號(hào)。但這種個(gè)性化定制的過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力，非常復(fù)雜且昂貴，即使上市，大概率要幾十萬(wàn)，甚至上百萬(wàn)，可及性會(huì)是一個(gè)大問(wèn)題。

假如這次的研究結(jié)果最終得到大規(guī)模臨床試驗(yàn)的確認(rèn)，那么未來(lái)的癌癥治療策略中，可能會(huì)加入“接種廣譜性mRNA疫苗”這一簡(jiǎn)單環(huán)節(jié)，作為增強(qiáng)免疫治療效果的輔助手段。這比開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤的個(gè)性化mRNA癌癥疫苗要便宜得多，方便得多。

那就真的厲害了。期待mRNA疫苗重新點(diǎn)燃了腫瘤，也點(diǎn)燃更多的希望。

致敬科學(xué)！致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1.SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature (2025).

2.Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination. J. Immunother. Cancer.

3.Therapeutic effect of mRNA SARS-CoV-2 vaccine on melanoma skin metastases. Vaccines 10, 525 (2022).