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IL-6R抑制劑——滿足NMOSD育齡期患者 的生育需求。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種與水通道蛋白4（AQP4）等抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病，其主要臨床特征包括嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎，具有高復(fù)發(fā)率和高致殘率的特點(diǎn)[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)NMOSD年發(fā)病率約為0.278/10萬(wàn)，且存在顯著的性別差異，女性與男性的發(fā)病比例為4.50~4.94：1，其中育齡期（15~40歲）女性的患病率約為32.5%[2]。

值得關(guān)注的是，NMOSD與妊娠之間存在復(fù)雜的相互影響。一方面，NMOSD可能對(duì)患者的妊娠計(jì)劃、生育能力及妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響；另一方面，妊娠期間免疫系統(tǒng)和性激素水平的變化可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展[3]。因此，在控制病情的同時(shí)保障母嬰安全，為有妊娠計(jì)劃的NMOSD患者制定有效的治療策略，成為當(dāng)前臨床管理中的重要挑戰(zhàn)。本期將報(bào)告一例有妊娠意愿的NMOSD患者的診療經(jīng)過(guò)。該患者以視神經(jīng)炎起病，前期接受口服激素和嗎替麥考酚酯維持治療，因計(jì)劃妊娠，要求調(diào)整治療方案，遂轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗維持治療。約7個(gè)月后，患者在孕早期即實(shí)現(xiàn)AQP4抗體轉(zhuǎn)陰，最終順利足月分娩，母嬰結(jié)局良好。

病例介紹

基本信息：女，33歲，已婚。

主訴：左眼視物模糊10月余。

既往史：患有橋本氏甲狀腺炎。

現(xiàn)病史：患者于2023年5月6日出現(xiàn)左眼眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，隨后逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性左眼視物模糊，最嚴(yán)重時(shí)（5月9日）僅存光感?；颊咚熘玲t(yī)院就診，血清檢查顯示AQP4抗體1：32，血清MOG抗體（CBA）陰性，診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”，給予激素聯(lián)合血漿置換治療。治療后患者視物模糊癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，后續(xù)以口服嗎替麥考酚酯和激素維持治療。因患者有備孕計(jì)劃，要求調(diào)整治療方案。

入院查體：神志清楚，言語(yǔ)清晰，高級(jí)皮層功能正常。雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，左眼視力0.4，右眼視力1.0。雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，四肢肌力5級(jí)，針刺覺檢查正常，腱反射++，病理征陰性。

輔助檢查：血清AQP4抗體（活細(xì)胞法）1：10；血清MOG抗體（活細(xì)胞法）1：32。眼眶、顱腦及脊髓磁共振未見異常。

診斷：視神經(jīng)炎（AQP4抗體介導(dǎo)？MOG抗體介導(dǎo)？）。

治療：因患者備孕需求，2024年3月13日治療方案調(diào)整為薩特利珠單抗（在第0、2和4周進(jìn)行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量）聯(lián)合潑尼松治療。

轉(zhuǎn)歸：2024年10月10日，患者妊娠早期血清AQP4抗體（活細(xì)胞法）轉(zhuǎn)陰，并維持至妊娠晚期?；颊哂?025年4月7日順利分娩，母嬰平安，胎兒足月出生，體重偏低（圖1）。

圖1 患者治療情況及轉(zhuǎn)歸

病例討論

本例33歲育齡期NMOSD患者因明確的妊娠計(jì)劃，將維持治療藥物從嗎替麥考酚酯（MMF）轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗，最終實(shí)現(xiàn)妊娠期AQP4抗體轉(zhuǎn)陰并順利足月分娩。治療方案的調(diào)整主要基于NMOSD妊娠用藥安全性的考量。MMF作為傳統(tǒng)免疫抑制劑，已明確具有致畸和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究顯示，妊娠早期接受MMF治療的患者，其胎兒畸形率高達(dá)26%，自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率分別為62%和31%[2]。因此，對(duì)于計(jì)劃妊娠的NMOSD患者，選擇更安全的治療藥物至關(guān)重要。

一項(xiàng)在食蟹母猴中進(jìn)行的臨床前毒理研究，為薩特利珠單抗在妊娠期的安全性提供了重要參考依據(jù)。研究從妊娠第20天至分娩，給妊娠食蟹母猴每周皮下注射 0mg/kg（對(duì)照組）、2mg/kg、50mg/kg 劑量的薩特利珠單抗。結(jié)果顯示，母猴流產(chǎn)或死產(chǎn)率處于物種自然流產(chǎn)歷史背景范圍內(nèi)（通常＜20%，最高 40%）：對(duì)照組排除給藥技術(shù)誤差個(gè)體后為 31%，2mg/kg 組無(wú)流產(chǎn)或死產(chǎn)情況，50mg/kg 組為 19%。胎兒核心生長(zhǎng)指標(biāo)與對(duì)照組無(wú)顯著差異，如妊娠第44天（GD44）對(duì)照組頂臀長(zhǎng)（CRL）為（2.39±0.247）cm，2mg/kg組為（2.48±0.332）cm，50mg/kg組為（2.46±0.119）cm；妊娠第142天對(duì)照組頭圍（HC）為（15.82 ± 0.684）cm，2mg/kg組為（16.30 ± 0.981）cm，50mg/kg組為（16.02 ± 0.889）cm。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，分娩后第14天母猴與子代血漿藥物濃度接近且消除過(guò)程相似，但乳汁中藥物暴露量極低，僅為母猴血藥濃度的0.03%~0.89%[5]。

此前曾報(bào)道一例37歲日本女性AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的病例，也支持薩特利珠單抗在妊娠期的應(yīng)用。該患者因妊娠和疾病控制需要，在起病110天后開始接受薩特利珠單抗治療。起病140天后檢測(cè)到妊娠，第380天正常分娩，母嬰健康。患者產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，并在總計(jì)2年6個(gè)月期間接受34劑薩特利珠單抗治療，未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[6]。這些證據(jù)為薩特利珠單抗在妊娠期及哺乳期的應(yīng)用提供了重要參考。

從本例患者的臨床療效來(lái)看，薩特利珠單抗不僅滿足了妊娠期的安全性需求，還實(shí)現(xiàn)了對(duì)NMOSD病情的有效控制。AQP4抗體在人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)豐富，孕晚期可穿過(guò)胎盤屏障。回顧性研究進(jìn)一步表明，血清AQP4抗體陽(yáng)性是NMOSD患者自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。本例患者使用薩特利珠單抗約7個(gè)月后，于妊娠早期即實(shí)現(xiàn)AQP4抗體轉(zhuǎn)陰，這一結(jié)果表明患者的疾病活動(dòng)性得到有效控制，同時(shí)降低了AQP4抗體相關(guān)的妊娠風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)順利妊娠至足月奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

結(jié)合薩特利珠單抗的作用機(jī)制分析，其作為一種抗IL-6R單克隆抗體，能夠以高親和力結(jié)合膜結(jié)合型和可溶性IL-6受體，從而全面、精準(zhǔn)、高效、持久地抑制NMOSD的致病關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其機(jī)制包括阻止由IL-6介導(dǎo)的初始T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞17（Th17）分化導(dǎo)致的Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）失衡、B細(xì)胞分化為漿母細(xì)胞以及致病性AQP4抗體的產(chǎn)生等異常自身免疫激活，同時(shí)減少血腦屏障/血眼屏障破壞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及脫髓鞘等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8]。這種靶向作用機(jī)制在控制病情的同時(shí)，避免了對(duì)全身細(xì)胞的廣泛抑制，從而在保障療效的同時(shí)最大程度降低了對(duì)妊娠生理過(guò)程的潛在干擾。

本病例不僅為有妊娠計(jì)劃的NMOSD患者的臨床診療提供了實(shí)踐參考，也凸顯了在自身免疫性疾病管理中需兼顧病情控制與育齡期患者的生育需求，通過(guò)精準(zhǔn)選擇藥物實(shí)現(xiàn)療效與妊娠安全的平衡。

專家述評(píng)

本例NMOSD育齡期患者經(jīng)薩特利珠單抗治療成功實(shí)現(xiàn)安全妊娠，為臨床實(shí)踐提供了重要參考。NMOSD高發(fā)于育齡女性，妊娠與疾病活動(dòng)之間存在復(fù)雜的相互影響，而部分治療藥物具有較高的致畸風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床亟需兼顧療效與妊娠安全性的治療策略。本病例選用薩特利珠單抗，一方面基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性證據(jù)，即薩特利珠單抗對(duì)母猴妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育及幼猴免疫與神經(jīng)功能無(wú)不良影響；另一方面則因其靶向IL-6信號(hào)通路的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，即薩特利珠單抗能夠精準(zhǔn)抑制Th17/Treg細(xì)胞失衡，抑制致病性AQP4抗體生成。本例患者治療后孕早期AQP4抗體轉(zhuǎn)為陰性，進(jìn)一步證實(shí)了薩特利珠單抗能夠有效控制疾病活動(dòng)，為母嬰安全奠定基礎(chǔ)。本病例充分表明NMOSD妊娠管理需多學(xué)科協(xié)作，綜合考量藥物安全性、疾病活動(dòng)度及個(gè)體生育需求，制定個(gè)體化治療方案。此經(jīng)驗(yàn)為薩特利珠單抗在育齡期NMOSD患者中的應(yīng)用積累了重要的臨床證據(jù)，對(duì)改善患者的妊娠結(jié)局具有重要意義。

專家簡(jiǎn)介

劉向紅 教授

贛州市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

• 主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師
  

• 贛州市醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員
  

• 贛州市神經(jīng)內(nèi)科質(zhì)控中心主任
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)重癥腦血管病分會(huì)委員
  

• 江西省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員
  

• 江西省卒中學(xué)會(huì)贛州分會(huì)副理事長(zhǎng)
  

• 江西省卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)血栓與止血危重病專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 江西省第六批衛(wèi)生系統(tǒng)學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人培養(yǎng)對(duì)象
  

• 專業(yè)方向：神經(jīng)重癥、出凝血紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及神經(jīng)免疫、眩暈

羅葉婷 主治醫(yī)師

醫(yī)學(xué)博士(在讀)

• 江西省卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)委員
  

• 贛州市神經(jīng)病學(xué)?？品謺?huì)委員
  

• 主持及參與多項(xiàng)省市課題，發(fā)表SCI、核心論文多篇
  

• 擅長(zhǎng)：重癥肌無(wú)力、中樞脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎、脊髓相關(guān)疾病、周圍神經(jīng)疾病、肌病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、神經(jīng)眼科疾病、肉毒素治療眼面肌痙攣、神經(jīng)重癥疾病等

調(diào)研問(wèn)題

參考文獻(xiàn)：

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