胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，因早期診斷困難、易轉(zhuǎn)移和耐藥性強(qiáng)，素有“癌王”之稱。近年來，其五年生存率僅約9%，成為臨床治療的重大挑戰(zhàn)。吉西他濱作為PDAC化療的基石藥物，能改善患者總生存期，但常因耐藥性導(dǎo)致治療失敗。這種耐藥性與腫瘤微環(huán)境的高度纖維化、缺氧及免疫抑制特性密切相關(guān)。因此，深入解析胰腺癌發(fā)生發(fā)展及吉西他濱耐藥的分子機(jī)制顯得尤為迫切。

近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院李孟鴻教授團(tuán)隊在Advanced Science上發(fā)表了題為“CSN6 Promotes Pancreatic Cancer Progression and Gemcitabine Resistance via Antagonizing DCAF1-Mediated Ubiquitination of NPM1”的研究論文。該研究揭示COP9信號體亞基6（CSN6）通過抑制E3泛素連接酶DCAF1介導(dǎo)的核仁磷酸蛋白（NPM1）降解，增強(qiáng)核糖體生物合成，從而促進(jìn)腫瘤生長及化療耐藥基因的翻譯，為CSN6高表達(dá)的胰腺癌患者提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

CSN6是COP9信號體的核心亞基之一，作為泛素-蛋白酶體途徑的關(guān)鍵調(diào)控因子，可通過調(diào)節(jié)多種腫瘤相關(guān)蛋白的降解和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞命運(yùn)決定及多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。核糖體生物發(fā)生涉及核糖體RNA（rRNA）和核糖體蛋白（RPs）等，是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)過程，并消耗細(xì)胞80%的能量。在癌細(xì)胞中，核糖體生物發(fā)生顯著上調(diào)，以支持其快速生長與增殖。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)CSN6在胰腺癌組織中顯著高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。通過構(gòu)建基因工程小鼠模型，進(jìn)一步證實敲除CSN6可顯著抑制胰腺腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)CSN6可以促進(jìn)PDAC細(xì)胞的核糖體生物發(fā)生及蛋白合成過程。

CSN6在胰腺癌中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

CSN6促進(jìn)核糖體生物發(fā)生及蛋白質(zhì)合成

機(jī)制研究顯示，CSN6通過與E3泛素連接酶受體DCAF1相互作用，促進(jìn)其泛素化降解，從而穩(wěn)定核仁磷酸蛋白NPM1。NPM1作為核糖體生物發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控因子，其穩(wěn)定性增強(qiáng)顯著促進(jìn)了rRNA轉(zhuǎn)錄與核糖體組裝，最終提升蛋白質(zhì)合成能力。尤為關(guān)鍵的是，這一增強(qiáng)的翻譯效率顯著提高了包括CDA、RRM1和RRM2在內(nèi)的多個吉西他濱耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，為癌細(xì)胞構(gòu)筑了抵御化療藥物的“分子盔甲”。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊嘗試將NPM1特異性抑制劑NSC348884與吉西他濱聯(lián)用。實驗結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案在體外和動物模型中均表現(xiàn)出抗腫瘤效果，能顯著抑制CSN6高表達(dá)腫瘤的生長，并有效逆轉(zhuǎn)耐藥現(xiàn)象。

該研究不僅揭示了CSN6-DCAF1-NPM1信號軸在胰腺癌吉西他濱耐藥中的核心作用，也為克服化療耐藥提供了新的治療策略。對于CSN6高表達(dá)的胰腺癌患者，尤其是吉西他濱治療失敗者，聯(lián)合使用NPM1抑制劑有望成為極具潛力的治療新選擇。

本研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金及廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等多個項目的支持。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院張祎靜博士為本文的第一作者，李孟鴻教授為本研究的通訊作者。

本文指導(dǎo)專家

胃腸病學(xué)研究所 李孟鴻 教授

李孟鴻教授，國家特聘專家，中山大學(xué)胃腸病學(xué)研究所教授。曾任美國最佳癌癥中心-MD安德森癌癥中心終身正教授，M.D.Anderson癌癥中心終身教授評定委員會委員和研究教授評定委員會副主席。

研究領(lǐng)域：致力于分子細(xì)胞腫瘤學(xué)研究，在細(xì)胞周期、泛素化調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展、腫瘤代謝、腸道微生態(tài)等方向系統(tǒng)地開展了深入的探討。近年來，作為通訊作者（共同）在Cancer Cell,Cell Research,JCI,JNCI,Nature Commun,PNAS等高水平雜志發(fā)表相關(guān)文章，累計被引用13000余次。

感謝張祎靜對本文支持

責(zé)任編輯：張婷婷

初審：張源泉、戴希安

審核：樂虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮