近年，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的應(yīng)用正從腫瘤領(lǐng)域逐步拓展至系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病。多項(xiàng)早期臨床研究陸續(xù)公布積極結(jié)果，受到學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注。近日，《自然》子刊

Nature Medicine

CAR-T療法在SLE治療中的潛力

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種可危及生命的自身免疫疾病，全球發(fā)病率約為0.1%，患者以年輕女性居多。該病的典型特征是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)異常激活并產(chǎn)生大量自身抗體，導(dǎo)致腎臟、心臟、肺和皮膚等多個(gè)器官發(fā)生急性或慢性炎癥和損傷，患者通常需長(zhǎng)期甚至終生治療。

B細(xì)胞在SLE發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮核心作用，它們不僅產(chǎn)生致病性自身抗體，還通過(guò)抗原呈遞與細(xì)胞因子分泌維持炎癥反應(yīng)。盡管B細(xì)胞靶向療法（如利妥昔單抗）已在臨床得到驗(yàn)證，但仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)持久緩解，部分患者病情反復(fù)。由此，科學(xué)家提出了新的設(shè)想：若能借助在血液腫瘤領(lǐng)域取得顯著成功的CAR-T療法，靶向并徹底清除病理性B細(xì)胞，或許可以“重置”患者的免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)深度緩解乃至功能性治愈。這一理念推動(dòng)了近年來(lái)一系列探索性研究。

CAR-T療法在SLE治療中的新方向

近期發(fā)表于

Nature Medicine

Jingjing Feng博士團(tuán)隊(duì)基于腫瘤學(xué)經(jīng)驗(yàn)，采用自體T細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建CAR-T療法，并引入靶向CD19與BCMA的“雙重靶點(diǎn)”設(shè)計(jì)，同時(shí)清除B細(xì)胞與長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞——后者被認(rèn)為是持續(xù)產(chǎn)生自身抗體的根源。研究納入多例對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的重度SLE患者。結(jié)果顯示，12周后約80%的患者（12/15）病情明顯緩解，蛋白尿、皮疹及關(guān)節(jié)炎等癥狀顯著改善；隨訪一年中，部分患者維持持續(xù)的B細(xì)胞清除并實(shí)現(xiàn)“無(wú)藥物緩解（drug-free remission）”。該研究驗(yàn)證了聯(lián)合清除B細(xì)胞與漿細(xì)胞在自身免疫疾病中的可行性，提示該策略可能誘導(dǎo)更深層的免疫重置并帶來(lái)更持久的療效。

與Feng等團(tuán)隊(duì)不同，Xiaobing Wang博士團(tuán)隊(duì)則聚焦于異體CAR-T療法的可行性。傳統(tǒng)自體CAR-T需從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞并個(gè)體化制造，周期長(zhǎng)、成本高，且患者病情常因等待而惡化。為此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種經(jīng)過(guò)基因編輯、免疫“去活化”設(shè)計(jì)的異體CAR-T，以減少免疫排斥并延長(zhǎng)細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間。研究結(jié)果顯示，該療法在SLE患者中耐受性良好，療效顯著。所有患者（n=5）在3個(gè)月時(shí)均達(dá)到了SLE應(yīng)答指數(shù)4（SLE Responder Index 4）緩解，且療效維持至6個(gè)月；其中4名患者的SLE疾病活動(dòng)評(píng)分（SLEDAI）由平均31.3降至5.35。研究所采用的“現(xiàn)貨型（off-the-shelf）”CAR-T模式，不僅可縮短治療周期、降低成本，還可能減少罕見(jiàn)惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，為自身免疫疾病治療的廣泛可及性提供了全新思路。

與此同時(shí)，日前發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

這一“體內(nèi)生成”模式的創(chuàng)新意義在于：省去了傳統(tǒng)體外T細(xì)胞采集、轉(zhuǎn)染與擴(kuò)增等復(fù)雜步驟，大幅縮短制造周期、降低成本，也避免了細(xì)胞來(lái)源差異帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。該療法可誘導(dǎo)快速而深度的B細(xì)胞清除，為CAR-T在自身免疫疾病中的普及帶來(lái)新的可能。

CAR-T療法在SLE治療中的挑戰(zhàn)

盡管早期結(jié)果令人鼓舞，CAR-T療法在SLE中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。目前，多數(shù)研究樣本量有限、隨訪時(shí)間較短，療效的持久性、免疫重置深度以及長(zhǎng)期安全性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

首先，許多治療方案借鑒腫瘤學(xué)臨床路徑，包含環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱等預(yù)處理化療，以及在患者發(fā)生CRS或ICANS時(shí)使用的糖皮質(zhì)激素或IL-6拮抗劑。這些輔助免疫調(diào)節(jié)藥物本身即可抑制炎癥反應(yīng)，在SLE中可能足以誘導(dǎo)疾病緩解，從而干擾CAR-T療法真實(shí)療效的評(píng)估。

此外，部分早期研究報(bào)告的“100%無(wú)藥緩解”結(jié)果在擴(kuò)展隊(duì)列中未能重現(xiàn)。新的數(shù)據(jù)表明，多數(shù)患者在治療后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)炎或腎功能異常等事件，雖然患者能迅速對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生應(yīng)答，但這些事件的性質(zhì)介于毒性反應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)之間，難以界定。

在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，如何選擇合適的對(duì)照組也是關(guān)鍵難題。傳統(tǒng)的安慰劑對(duì)照被認(rèn)為不符合倫理，但作者指出，可以考慮將短程化療或標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照，以更準(zhǔn)確地評(píng)估CAR-T療法本身的療效。

圖片來(lái)源：123RF

CAR-T細(xì)胞療法為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療開(kāi)辟了全新路徑。不僅追求患者的短期癥狀緩解，更希望通過(guò)免疫重建實(shí)現(xiàn)持久、無(wú)藥物依賴(lài)的低疾病活動(dòng)狀態(tài)。未來(lái)研究需在深入理解個(gè)體化免疫圖譜的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化CAR-T的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、治療時(shí)機(jī)與聯(lián)合用藥策略。隨著研究進(jìn)展，CAR-T療法有望逐步走向更安全、高效、可負(fù)擔(dān)的臨床應(yīng)用。期待在不久的將來(lái)，這一創(chuàng)新療法能在自身免疫疾病領(lǐng)域獲得正式批準(zhǔn)，造福更多患者。

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