在藥物化學(xué)的分子設(shè)計(jì)中，氮雜橋環(huán)因其獨(dú)特的剛性三維結(jié)構(gòu)、優(yōu)異的理化性質(zhì)和高靶標(biāo)選擇性，正成為替代苯環(huán)、哌嗪等傳統(tǒng)平面環(huán)系的明星生物電子等排體。然而，如何高效、多樣化地合成這類(lèi)結(jié)構(gòu)，尤其是對(duì)其橋頭位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)官能團(tuán)化，一直是領(lǐng)域內(nèi)的核心挑戰(zhàn)。

近日，上海交通大學(xué)楊洋洋團(tuán)隊(duì)在《Research Square》發(fā)表的最新研究，為這一難題提供了突破性解決方案。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于“張力環(huán)釋放”的模塊化合成策略，通過(guò)高張力氮雜三環(huán)烷烴的立體控制轉(zhuǎn)化，成功制備出結(jié)構(gòu)豐富的氮雜橋環(huán)衍生物，為藥物砌塊庫(kù)的拓展帶來(lái)了新范式?！緃ttps://www.researchsquare.com/article/rs-7615919/v1】

圖1. 氮雜橋環(huán)的藥物學(xué)意義及合成挑戰(zhàn)。

核心創(chuàng)新：“張力驅(qū)動(dòng)”的模塊化合成策略

上海交大楊洋洋團(tuán)隊(duì)的研究巧妙地突破了傳統(tǒng)路徑的瓶頸。他們的策略可以概括為“先構(gòu)筑，后釋放”：

構(gòu)筑張力環(huán)：研究團(tuán)隊(duì)首先從易得的環(huán)烯醇出發(fā)，通過(guò)關(guān)鍵的光延反應(yīng)等步驟，成功合成了一系列此前未知的、具有高張力C-N鍵的氮雜三環(huán)烷烴（如化合物1-4）。理論計(jì)算（DFT）證實(shí)，這些三環(huán)分子中的C-N鍵鍵解離能適中，具備發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)的潛力，是理想的合成前體。

釋放張力，模塊化組裝：研究的精髓在于，利用這些高張力氮雜三環(huán)烷烴作為通用中間體，通過(guò)其C-N鍵的立體可控開(kāi)環(huán)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了前所未有的官能團(tuán)多樣性引入。

圖2. 氮雜三環(huán)烷烴化合物的計(jì)算分析及實(shí)際合成。

模塊化能力

該合成路線簡(jiǎn)潔、穩(wěn)定，關(guān)鍵三環(huán)中間體已實(shí)現(xiàn)數(shù)十毫摩爾級(jí)的規(guī)模化制備，且產(chǎn)物為穩(wěn)定固體，便于儲(chǔ)存和使用，為藥物化學(xué)家的后續(xù)開(kāi)發(fā)掃清了障礙。

如圖3所示，該策略展現(xiàn)了強(qiáng)大的模塊化能力：

引入鹵素（F, Cl, Br, I）：為后續(xù)自由基反應(yīng)提供關(guān)鍵把手。

引入同位素（D）：替換氫元素。

引入碳、氧、硫、硒：可直接接入氰基、酯基、醚、硫醚、硒醚等。

引入氮類(lèi)官能團(tuán)：可高效引入疊氮、仲胺、叔胺、苯胺等藥物分子中至關(guān)重要的含氮基團(tuán)。

立體選擇性控制：通過(guò)鎳催化或銅催化等現(xiàn)代催化方法，能夠高選擇性地合成具有外向（exo）構(gòu)型的芳基化、酰胺化產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)了對(duì)手性橋頭碳的精準(zhǔn)控制。

圖3. 氮雜三環(huán)烷烴轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)ABCAs的模塊化合成。所有產(chǎn)物的dr值均大于20:1。?5 mmol規(guī)模。

應(yīng)用實(shí)踐：從砌塊到活性分子

為了證明該方法的實(shí)用價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)在兩個(gè)前沿藥物發(fā)現(xiàn)場(chǎng)景中進(jìn)行了驗(yàn)證。

1. 開(kāi)發(fā)新型食欲素受體（OXR）拮抗劑

食欲素受體是治療睡眠障礙的成熟靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，將已上市藥物Suvorexant中的二氮雜環(huán)用其開(kāi)發(fā)的3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷進(jìn)行生物電子等排替換，得到了先導(dǎo)化合物67，其對(duì)OX2R顯示出高活性。

隨后，他們利用模塊化合成平臺(tái)，快速在橋頭碳上引入了甲基、氟原子、酰胺、芳環(huán)等一系列取代基，系統(tǒng)研究了構(gòu)效關(guān)系。其中，氟原子的引入（化合物78）顯著提高了活性，而苯胺基團(tuán)（化合物75）則表現(xiàn)出對(duì)OX1R亞型的選擇性。這項(xiàng)工作清晰地展示了如何利用該砌塊工具箱，快速優(yōu)化先導(dǎo)化合物的活性和選擇性。

2. 設(shè)計(jì)構(gòu)象受限的生物電子等排體

氮雜環(huán)丁烷是藥物中常見(jiàn)砌塊，但其構(gòu)象具有一定靈活性。研究團(tuán)隊(duì)提出，可以將其“橋連”成6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，以固定其構(gòu)象。他們成功合成了與明星JAK抑制劑Baricitinib構(gòu)象類(lèi)似的分子79，以及抗癌分子RRx-001的橋連類(lèi)似物80。這為通過(guò)“構(gòu)象約束”策略來(lái)優(yōu)化已知藥物、改善其性質(zhì)提供了全新思路。

圖4. 通過(guò)ABCAs模塊化合成獲得生物活性分子。

這項(xiàng)研究不僅僅報(bào)道了幾個(gè)新分子或新反應(yīng)，它更提供了一種普適性的合成哲學(xué)和強(qiáng)大的分子構(gòu)建平臺(tái)。通過(guò)“張力環(huán)釋放”這一核心策略，研究人員成功將橋連氮雜環(huán)這類(lèi)曾經(jīng)“難以駕馭”的優(yōu)勢(shì)骨架，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢韵駱?lè)高積木一樣按需定制、快速組裝的通用砌塊。

對(duì)于藥物化學(xué)家而言，這項(xiàng)工作意味著：

一個(gè)豐富的3D分子砌塊庫(kù)：可以便捷地獲取具有多樣官能團(tuán)和精確立體結(jié)構(gòu)的ABCAs。

一個(gè)高效的先導(dǎo)化合物優(yōu)化平臺(tái)：能夠快速構(gòu)建類(lèi)似物庫(kù)，深入探究構(gòu)效關(guān)系。

一個(gè)生物電子等排體設(shè)計(jì)的利器：為替代傳統(tǒng)環(huán)系、改善藥物性質(zhì)提供了更多、更好的選擇。

隨著這項(xiàng)技術(shù)的推廣與應(yīng)用，我們有理由相信，更多具有優(yōu)異性質(zhì)的橋連氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)將出現(xiàn)在未來(lái)的臨床候選藥物中，加速創(chuàng)新藥的問(wèn)世。